类风湿关节炎
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参考资料
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[195]. ARD 2013 RA早期治疗Ann Rheum Dis 2013;72:72–78
[411]. 甲氨蝶呤治疗起始时间影响幼年特发性关节炎的疗效Arthritis & Rheumatism 2009;61:46-51
[610]. 未使用过生物制剂和TNF-IR类风湿关节炎患者开放标签皮下注射IxekizumabJ Rheumatol 2016;43;289-297
相关药品
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研究进展
1 流行病学研究进展

(1)RA患者死亡率呈下降趋势Ann Rheum Dis 2017 ;76(6):1057-1063北大人民医院姚海红下载

目的:鉴于治疗方面的进展,类风湿关节炎(RA)生存率逐渐提高。本研究旨在比较1996-2000年以及2001-2006年间诊断的RA患者5年死亡率与普通人群的差异。
方法:研究基于人群队列研究、使用行政健康数据,纳入19961月至200612月诊断的RA患者,11纳入年龄、性别及指数年匹配的普通人群。将队列分为早年RA1996-2000年发病的RA)以及晚年RA2001-2006年发病的RA)。统计截止到2010年医生随访及重要的统计学数据。随访时间为5年以保证两个队列随访时间相同。通过患病状态(病例/对照)及队列(早年/晚年)交互以比较RA队列的死亡率与对照人群的差异。
结果:24914RA患者共2747例死亡,对照共2332人死亡。RA队列的全因死亡、心血管疾病及肿瘤死亡率均不同于对照人群(交互P<0.01)。早年RA患者死亡率显著高于对照人群,但晚年RA患者死亡率与对照人群无差异(全因死亡校正HR95%可信区间分别为 1.40 (1.30 to 1.51) 以及 0.97 (0.89 to 1.05)
 结论:与普通人群相比,基于人群的RA队列死亡率随着时间进展下降。第15年内起病的RA患者死亡率增加,但2000年以后起病的RA患者死亡率与普通人群无差异

(2)类风湿关节炎存活率改善:一项基于人群的队列研究 Ann Rheum Dis 2017;76:408–413(浙医二院 张婷下载

目的:近十年新的药物和治疗方案已用于有效治疗类风湿关节炎(RA),但RA的死亡率趋势很大程度上依然未知。
方法:在代表UK人群的健康改善网络电子医疗记录数据库中,确认1999-2014年间RA新发病例,且每例RA患者均根据年龄、性别和诊断时间匹配5例非RA患者。RA队列根据诊断时间分为两个亚组:早期队列(1999-2006)和近期队列(2007-2014)。在RA和非RA队列中,校正潜在混在变量后,比较死亡率、HRs(应用Cox比例风险模型)以及率差(应用可加风险模型)。
结果:在1999-2006年间诊断的RA较对照队列死亡率更高(29.1 vs 18.0死亡/1000人年),2007-2014年间诊断RA的患者与其对照相比也有一定差异(17.0 vs 12.9死亡/1000人年)。相应的绝对死亡率差分别为9.5死亡/1000人年(95% CI 7.5-11.6)和3.1死亡/1000人年(95%CI 1.5-4.6),死亡率HRs分别是1.5695%CI 1.44-1.69)和1.2995% CI 1.17-1.42)(交互作用中的p值均<0.01)。
结论:这一基于人群的队列研究表明RA患者存活率近十年与普通人群相比有极大改善。近年来RA治疗的进步和相关合并症可能对存活有益。

(3)36年女性RA患者死亡率研究Arthritis Care & Research 2016686):753–762北大人民医院贾园下载

目的:评价护士健康研究 (NHS)项目中随访的女性患者类风湿关节炎(RA)以及死亡风险。
方法:分析了NHS中在1976年入组时无结缔组织病的共计119209例女性。每2年进行1次问卷调查采集合并疾病以及生活方式的数据。通过医疗资料复习确诊RA患者。使用死亡证明以及医疗记录复习确认死亡病例。使用Cox回归模型评估女性RA患者的全因死亡、心血管疾病(CVD)、肿瘤、呼吸系统疾病死相对风险度以及95%可信区间。
结果:36年的前瞻性随访期间共发生964RA患者,共28808例死亡。RA患者307例死亡,80 (26%)死于癌症, 70 (23%) 死于CVD44 (14%) 死于呼吸系统疾病。与非RA患者相比,女性RA患者总体死亡率升高 (HR 1.40, 95% CI 1.25–1.57) ,且与死亡危险因素包括吸烟无关。RA患者呼吸系统疾病的死亡率(HR 2.06, 95% CI 1.51–2.80) 以及心血管疾病死亡风险 (HR 1.45, 95% CI 1.14–1.83)均升高, 但癌症死亡风险无差异(HR 0.93, 95% CI 0.74–1.15). 与非RA女性相比,血清阳性的女性RA患者呼吸系统疾病死亡率几乎升高3(HR 2.67, 95% CI 1.89–3.77)
结论:女性RA患者死亡率显著高于非RA患者。呼吸系统疾病以及心血管疾病死亡率均显著升高。血清阳性RA患者的呼吸系统疾病死亡率几乎升高3倍。

(4)阿根廷RA患者的发病率和患病率J Rheumatol 2016;43;1306-1311(编译:上海仁济医院陈盛下载

研究目的:根据大学附属医院卫生管理机构的数据,估计阿根廷布宜诺斯艾利斯(CABA)中类风湿关节炎(RA)的发病率和患病率。
研究方法:患者分布、年龄、性别特异性发病率和患病率将根据医院意大利健康保健计划(HIMCP)进行计算,研究对象年龄均大于18岁,包括20001月至20151月进入该计划并持续随访一年以上的患者,研究时间从患者进入该计划开始,直至自动离开HIMCP、死亡及研究结束。相关信息来自该计划的风湿病数据库、电子病历系统、实验室数据库和药物数据库。患病率于201511日时进行计算,并针对CABA进行标准化。采用C-R模型分析估计真实总人群的数量。
研究结果:在研究进行阶段,RA总发病率为18.5/万人年 (95% CI 16.7–20.4),其中女性人群为25.2 /万人年(95% CI 22.4–28.0),男性人群为8.8/万人年 (95% CI 6.8–10.8);总人群患病率为0.329 (95% CI 0.298–0.359),女性人群为0.464 (95% CI 0.417–0.510),男性人群为0.123 (95% CI 0.093–0.152)CABA标化后患病率为0.300 (95% CI 0.292–0.307)C-R分析校正后结果变化不大。
结论:该研究结果显示,CABARA发病率与患病率在世界范围内处于相对较低的水平,男女患病率比例约为1:4,两性发病高峰年龄均为60-70

(5)RA患者的死亡率Arthritis Care & Research201668753–762(编译:北京大学人民医院 姚海红)下载

目的:评价护士健康研究 (NHS)项目中随访的女性患者类风湿关节炎(RA)以及死亡风险。
方法:分析了NHS中在1976年入组时无结缔组织病的共计119209例女性。每2年进行1次问卷调查采集合并疾病以及生活方式的数据。通过医疗资料复习确诊RA患者。使用死亡证明以及医疗记录复习确认死亡病例。使用Cox回归模型评估女性RA患者的全因死亡、心血管疾病(CVD)、肿瘤、呼吸系统疾病死相对风险度以及95%可信区间。
结果:36年的前瞻性随访期间共发生964RA患者,共28808例死亡。RA患者307例死亡,80 (26%)死于癌症, 70 (23%) 死于CVD44 (14%) 死于呼吸系统疾病。与非RA患者相比,女性RA患者总体死亡率升高 (HR 1.40, 95% CI 1.25–1.57) ,且与死亡危险因素包括吸烟无关。RA患者呼吸系统疾病的死亡率(HR 2.06, 95% CI 1.51–2.80) 以及心血管疾病死亡风险 (HR 1.45, 95% CI 1.14–1.83)均升高, 但癌症死亡风险无差异(HR 0.93, 95% CI 0.74–1.15). 与非RA女性相比,血清阳性的女性RA患者呼吸系统疾病死亡率几乎升高3(HR 2.67, 95% CI 1.89–3.77)
结论:女性RA患者死亡率显著高于非RA患者。呼吸系统疾病以及心血管疾病死亡率均显著升高。血清阳性RA患者的呼吸系统疾病死亡率几乎升高3倍。

(6)有医疗保险的美国人,新发和确诊的类风湿性关节炎的流行病学治疗状况Arthritis Care & Research 20156712):1646–1655(编译:中山大学附属第一医院叶玉津下载

目标:采用回顾性队列分析,调查一个广泛代表美国受雇佣成年人群体中类风湿性关节炎的流行病学和治疗状况。
方法:RA队列的发病率和患病率的统计来自于一个466万成人群体,数据来源于20051月到20089月期间的Pharmetrics 医疗理赔数据库。通过描述性统计方法总结了人口统计学、伴随疾病和治疗情况。
结果:数据库中位病程是5.7年。在2006年,年龄和性别校正后,2006年发病率为0.71/1000人(n=3992),2005年患病率为0.63%n=30530)。诊断后的12月内,发病人群中分别有65%的患者给予糖皮质激素,64%给予非生物性改善病情抗风湿药物,20%给予TNF抑制剂。首次接受抗TNF治疗的中位数时间是6个月;31%转为第二种生物制剂,15%转为第三种。一个积极治疗的亚群(占11%的发病患者)更倾向于采用改善病情抗风湿药(占83%)和TNF 抑制剂(43%在调整治疗方案方面也更加积极。28%的发病患者在至少1.75年的随访期内仅接受缓解症状的治疗;这些患者年龄较大且有较多的伴随疾病和甲氨蝶呤禁忌症。
结论:在这个有医疗保险的人群中,仅有2/3新诊断的RA患者在第1年内接受改善病情抗风湿药治疗,28%未接受抗风湿治疗。尽管受限于临床信息的缺乏和回顾性分析,这种管理层面的数据库分析结果可以引起临床的关注并提出建议:有相当部分的患者没有得到最有效的治疗。

(7)台湾自身免疫性风湿病的流行率及发病率Arthritis Care & Research201365244–250浙医二院叶绿下载

目的:采用人口数据库调查自身免疫风湿性疾病(ARDS)的流行率、发病率和死亡率。
方法:我们采用纵向健康保险数据(包括1000000投保者),数据来自台湾2000-2008年的台湾健康保险和全台死亡率登记。
结果:主要的ARDS总流行率为每100000人中有101.3人罹患(95%置信区间[CI]27.5-107.9);女性ARDS的流行率为165.195%CI 44.8-177.1),男性ARDS的流行率为40.195%CI 10.9-46.1)。RASLE、干燥综合征、进行性系统性硬化、肌炎/皮肌炎,血管炎和白塞氏病的流行率分别为: 52.495%CI 14.2-57.2)、37.095%CI 10.0-41.0)、16.095%CI 4.3-18.7)、3.895%CI 1.0-5.3)、2.995%CI 0.8-4.2)、5.795%CI 1.6-7.4)和1.495%CI 0.4-2.3)每100000人。2001-2008年间这些疾病的发病率(每10000人年数)分别为17.38.410.61.51.51.20.8100000人。ARDS患者死亡率增加,标准化死亡率比(SMR)为1.3-3.7
结论:2000年,台湾主要ARDS的流行率为0.8-17.3/100000人,2000-2008年间,不同ARDS的发病率为0.8-17.3/100000人年。RA的流行率和发病率是最高的,紧接着是SLE、干燥综合征,白塞氏病是最低的。相比一般人群,患有不同ARDS疾病的患者死亡率和SMR均增高。

(8)瑞典RA发病率、治疗及影响因素的评估Arthritis Care & Research 2013656):870–878浙医二院叶绿下载

目的:评估瑞典全国范围内RA发病率,包括年龄、性别、人口、地域的差异,并描述基于注册数据库的发病率评估不同RA病例定义的敏感度。
方法:使用瑞典全国患者注册系统识别新发RA患者。新发RA患者为2006-2008年间诊断为RA的首次入院和门诊随访的患者,且在第二次随访中仍诊断为RA的患者。第一次随访前,服用DMARDS药物6月以上的RA患者不属于新发病例。并采用严格的标准评估此定义的稳定性。
结果:20062008年期间,共8826例为新发RA患者。总体发病率为41/100000(女性56/100000,男性25/100000)。发病率随年龄增加,70-79岁组为发病高峰,且与性别无关。将性别和年龄标准化后,调查发现人口密集区和受高等教育的人群RA发病率低。RA的发病无明显地域倾向。采用严格的标准定义RA后,观察到的RA发病率改变仅约14%
结论:采用不同标准定义RA后,观察到的RA发病率较稳定。RA的发病和人群、经济有关,但和地域无关。老年组为发病高峰,但无明显性别差异。

(9)加拿大安大略省的类风湿关节炎流行病学Arthritis & Rheumatism DOI 10.1002/art.38306(编译:北大人民医院风湿免疫科 徐传辉)下载

目标:疾病的患病率和发病率研究,尤其是探讨多种因素(年龄、性别和时间)的影响时,需要大规模人群的流行病学调查。我们的研究目的是描述过去15年加拿大安大略省的类风湿关节炎(RA)流行病学。
方法:我们采用了安大略湖省RA行政公共数据库(ORAD),该数据库是一项已确认的包括安大略省所有RA患者的研究数据库。ORAD与人口普查数据相关联,且粗略估算了1996年至2010年年龄和性别标准化后的患病率和发病率。
结果:在2010年的安大略省,共有97,499名RA患者,因此累积患病率为0.9%。年龄和性别标准化后的患病率从1996年的473 (95% CI 469-478) /100,000 人(0.5%) 增长至2010年的784 (95% CI 779-789) / 100,000 人(0.9%)。年龄和性别标准化后的发病率在1996年和2010年分别为62 (95% CI 60-63)和54 (95% CI 52-55)。全因死亡率从1996年开始,下降了21.4%。
结论:在过去的15年里,我们观察到了RA患病率的增长。这可能是因为确诊病例数的增加(某些人群在早期研究可能呈潜伏期),生存率亦增加。发病率似乎保持稳定。

(10)台湾自身免疫性风湿病的流行率、发病率:一项基于人群的研究Arthritis Care & Research2013;65(2):244–250(编译:叶绿浙江大学附属第二医院风湿免疫科)

目的:采用人口数据库调查自身免疫风湿性疾病(ARDS)的流行率、发病率和死亡率。
方法:我们采用纵向健康保险数据(包括1000000投保者),数据来自台湾2000-2008年的台湾健康保险和全台死亡率登记。
结果:主要的ARDS总流行率为每100000人中有101.3人罹患(95%置信区间[CI]为 27.5-107.9);女性ARDS的流行率为165.1(95%CI 44.8-177.1),男性ARDS的流行率为40.1(95%CI 10.9-46.1)。RA、SLE、干燥综合征、进行性系统性硬化、肌炎/皮肌炎,血管炎和白塞氏病的流行率分别为: 52.4(95%CI 14.2-57.2)、37.0(95%CI 10.0-41.0)、16.0(95%CI 4.3-18.7)、3.8(95%CI 1.0-5.3)、2.9(95%CI 0.8-4.2)、5.7(95%CI 1.6-7.4)和1.4(95%CI 0.4-2.3)每100000人。2001-2008年间这些疾病的发病率(每10000人年数)分别为17.3、8.4、10.6、1.5、1.5、1.2和0.8每100000人。ARDS患者死亡率增加,标准化死亡率比(SMR)为1.3-3.7。
结论:2000年,台湾主要ARDS的流行率为0.8-17.3/100000人,2000-2008年间,不同ARDS的发病率为0.8-17.3/100000人年。RA的流行率和发病率是最高的,紧接着是SLE、干燥综合征,白塞氏病是最低的。相比一般人群,患有不同ARDS疾病的患者死亡率和SMR均增高。

2 遗传因素研究进展

(1)SLC8A3ACPA阳性RA的易感基因Rheumatology 2016;55:1106-1111南京鼓楼医院 陈智勇下载

目的:ACPA阳性RA患者有很强并且特殊的遗传学背景。本研究的目的为通过全基因组关联研究发现ACPA阳性RA患者的新的易感基因。
方法:在研究的发现阶段,共纳入924名伴有手和/或足关节破坏的ACPA阳性RA患者和1524名健康对照,对582591个单核苷酸多态性(SNPs)进行基因分型。在研究的确认阶段共纳入863名伴有关节破坏的ACPA阳性RA 患者和1152名健康对照,将全基因组关联研究中的有显著差异的SNP作为候补基因进行检测。发现阶段和确认阶段的所有队列人员均为来自南欧祖先的高加索人。
结果:在发现阶段的研究中,共有60个既往未发现的基因位点在P < 5×10(-4)水平与RA相关,并进入到确认研究阶段。共有12个位点的相关性在P < 0.05水平得到证实。合并发现阶段和确认阶段的队列后发现,SLC8A3在全基因组水平与ACPA阳性RA相关[比值比 (95% CI): 1.42 (1.25, 1.6), Pcombined = 3.19×10(-8)]
结论:SLC8A3ACPA阳性RA的新的易感基因,本研究说明对RA的特定亚型进行分析有利于发现新的易感基因位点。

(2)汉族中国人的新RA风险基因位点及其与欧洲人风险基因变异的一致性ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY 2014665):1121–1132(南京鼓楼医院 陈智勇下载

目的:研究汉族中国人RA患者的遗传危险因素与欧洲人的不同之处。
方法:对来自中国的952RA患者和943名对照者进行全基因组相关性研究,并对32个基因变异在2132名患者和2553名对照者中进行确认。和一个大型欧洲RA研究进行跨种族的荟萃分析,以比较这两个血缘较远的种族的遗传构造。
结果:共发现3个在全基因组水平有显著意义的非MHC位点,与抗环瓜氨酸蛋白抗体(ACPA)阴性患者相比,ACPA阳性患者中这些易感基因的效应量更大。它们包括两个新的变异,即位于DPP4基因内含子的rs12617656(OR 1.56, P = 1.6 × 10(-21) )和位于CDK5RAP2编码区的rs12379034(OR 1.49, P = 1.1 × 10(-16) ),以及CCR6的一个已知变异 rs1854853 (OR 0.71, P = 6.5 × 10(-15) )。对ACPA阳性和阴性患者的对比分析表明,DPP4rs12617656 ACPA强相关(P = 5.3 × 10(-18) )MHC区域的 rs7748270 ACPA也有相关性 (P = 5.9 × 10(-8) )。跨种族荟萃分析显示两个人群中的相关性存在全基因组范围的重叠和富集,且被预测分析所证实。
结论: 本研究进一步扩充了RA的易感基因位点,增加了对RA的发病机制的理解,并对常见基因变异可导致复杂性状变异出现多基因特性提供了实验证据。

(3)吸烟可影响滑膜基因的表达Nature Reviews Rheumatology201410197(北大人民医院 贾园下载
吸烟可影响关节滑膜细胞基因表达,一个瑞典研究的主要作者Caroline Ospelt如是说。她的研究基于之前的研究发现,吸烟是RA发病的主要危险因素。Ospelt的数据提示,吸烟诱导关节热休克蛋白转录调节改变。之所以进行研究是因为既往鲜有研究去证实吸烟如何增加RA的发病风险
热休克蛋白普遍存在并且有许多细胞功能,例如作为分子伴侣或者影响分子折叠以影响应激反应。
研究者通过体内试验及体外试验评价吸烟对人及小鼠影响。将RA滑膜成纤维细胞暴露于5%烟草提取物种并进行微序列分析,结果提示包括HspB8, Hsp70以及Hsp40家族不同的热休克蛋白是吸烟诱导最常见的基因。对滑膜组织进行实时PCR分析提示,吸烟时这些基因的转录要多于未吸烟的RA患者。动物试验数据支持在人体中得到的结果,每天6小时每周5天的吸烟小鼠,其踝关节HspB8或者Hsp70的转录并未改变,但Hsp40家族成员的DnaJB4以及 DnaJC6转录加倍。吸烟小鼠的红细胞生成较未吸烟者增加,这与在吸烟的人群中的结果一致。Ospelt关于DnaJ蛋白我们知道的并不多,关于未来的工作计划时,她说研究它们在关节病的中作将会十分有趣” 

(4)韩国类风湿关节炎患者基因特异性研究Ann Rheum Dis 2014;73:741–747(北大人民医院 贾园下载
目的:来自北欧的数据提示吸烟、HLA-DRB1共同表位与抗瓜氨酸化α烯醇化酶以及波形蛋白抗体间的关系。我们进一步在韩国人群中研究了ACPA的特异性,在RA相关HLA-DRB1等位基因中的显著不同。
方法:检测了513名患者的抗纤维蛋白原抗体、抗α烯醇化酶抗体以及波形蛋白抗体以及环瓜氨酸肽抗体。比较抗体水平,与1101健康人群进行对照及回归分析。研究RA患者ACPA以及骨侵蚀之间的关系。
结果:抗CCPCEP-icVim以及纤维蛋白原肽的检出率分别为86.7%, 63.9%, 45.5% 以及74.7%ACPA的抗体滴度与SE相关,提示存在基因量效应。吸烟与抗CEP-1的抗体滴度尤其相关。然而,在所有ACPA阳性的人群中,均存在基因环境相互作用,在抗CCP阳性及抗cVim阳性人群中OR值最高。不存在共同表位的情况下,吸烟只对与抗CCP阴性的人群存在风险。骨侵蚀与ACPA的阳性率或者特异性无关。
结论:共同表位决定ACPA反应的程度及广度,但其与吸烟的相相互作用并非与任何ACPA特异性均相关。吸烟与RA相关是依赖共同表位并且存在独立效应。

(5)RANKLOPG基因对RA骨与关节损伤的作用Clinical and Experimental Rheumatology 2014; 32: 697-704(深圳市第四人民医院 朱浪静下载

目的:本文的目的是观察核因子κB激活受体配体(RANKL)基因(TNFSF11)和骨保护素(OPG)基因(TNFRSF11B)的单核苷酸多态性(SNPs)对类风湿关节炎(RA)患者骨和关节破坏的影响。
方法:采用病例对照设计分析了200RA患者和201例匹配的对照者,对他们的样本进行基因分型。检测骨密度(BMD)和血清OPGRANKL水平。记录临床和实验室参数,采用Sharp评分对RA的双手放射学改变进行评估。
结果:我们的结果显示,TNFRSF11B (rs2073618rs3102735) TNFSF11 (rs2277438)的等位基因和基因型分布频率在RA和对照者之间没有显著区别(p>0.05)。与有TNFSF11 (rs2277438) AAGG基因型的患者相比,有TNFSF11 (rs2277438) AG基因型的RA患者第3、第4、第2–4腰椎的BMD值显著降低(p<0.05–0.01),且Sharp评分显著升高(p<0.05)RA组比对照组有更高的血清RANKL水平、RANKL/OPG比例以及更低的血清OPG水平(p<0.05–0.0001)。有RANKL-rs2277438杂合子基因型(AG)RA患者比有纯合子基因型(AAGG)的患者有更高的血清RANKL (p<0.05)水平。
结论:这些结果提示TNFRSF11B (rs2073618rs3102735)TNFSF11 (rs2277438)SNP可能并非中国汉族人群RA患者的易感基因。TNFSF11 (rs2277438)SNP可能对RA的骨和关节破坏有重要影响

(6)早期类风关患者BAFFTACI基因表达增强Journal of Rheumatology 2013; 408):1293-1302(浙医二院 叶绿下载

【目的】:B淋巴细胞在类风湿关节炎(RA)的发病机制中起重要作用。抑制B淋巴细胞可使RA患者取得较好的疗效以及在RA患者中发现B淋巴细胞亚群的改变,本研究的旨在评估与B细胞存活和活化相关的基因表达变化是否在未经治疗的极早期RA患者中就已经存在(VERA;病程小于6周)。
【方法】:收集VERA患者外周血单个核细胞,使用PCR检测与B细胞存活和活化相关的基因表达,并与未经治疗的早期RA患者(病史小于1年),已接受治疗的RA患者以及其他未经治疗的早期关节炎。采用ELISA法检测血清BAFFB细胞活化因子,属于肿瘤坏死因子家族)水平。
【结果】:BAFF基因表达和血清水平在VERA患者中最高。BAFF受体BAFF-R表达随疾病恶化而增加,而跨膜激活剂及钙调亲环素配体相互作用分子(TACI)在RA发病初期就升高。配对盒基因5表达在RA的所有阶段均升高。趋化因子受体5只在晚期RA表达升高。B细胞成熟抗原,激活诱导胞苷脱氨酶,B淋巴细胞诱导成熟蛋白,B细胞淋巴瘤因子2表达在各组无统计学差异。
【结论】:在RA发病初期,与B细胞存活和活化相关的基因表达发生变化,尤其是BAFFTACI,并早于BAFF-R的变化。这些变化可导致RA发病初期自身反应性B细胞的产生。

(7)对氧磷酶1基因多态性和酶活性与RA颈动脉斑块相关Arthritis Rheum 2013 ;65(11):2765-72(浙医二院 吴新宇下载
【目的】在类风湿关节炎(RA)患者中,观察决定对氧磷酶1活性的遗传学和生物化学因素与心血管(CV)风险替代标记物颈动脉斑块之间的相关性。
【方法】在168RA患者中明确对氧磷酶1活性,PON1基因分型(在192位点的功能多态性)和颈动脉斑块发生之间的相关性。禁食一夜后,收集患者血标本进行脂蛋白分析,使用对氧磷作为底物明确对氧磷酶的活性。对所有RA患者进行PON1 Q192R基因分型。评估所有患者的脂蛋白胆固醇水平,传统CV风险因素,药物使用和RA疾病特征。
【结果】RR基因型RA患者对氧磷酶1的活性值最高,QR基因型患者居中,QQ基因型患者最低(P < 0.0001)。经传统CV风险因素,高敏感性C反应蛋白水平,激素使用和降脂药物使用控制后的多因素回归分析显示,与QQQR基因型患者相比,RR基因型患者的颈动脉斑块风险低( P < 0.05)。此外,经以上因素控制的多因素logistic回归分析显示,RA患者血浆对氧磷酶1活性与颈动脉斑块明显相关。更低的血浆对氧磷酶1活性与颈动脉斑块风险增加相关。
【结论】本研究通过评估是否出现颈动脉斑块表明,RA患者对氧磷酶1的遗传因素和活性与CV风险相关。为了验证对氧磷酶1作为一种RA患者CV风险的生物学标记物的实用性,进一步的CV结局研究是有必要的。

(8)基因组数据荟萃分析发现RA易感基因:BACH2RAD51B Arthritis Rheum 2013 ;65(12):3058-3062浙医二院吴新宇下载
【目的】最近一项在类风湿关节炎(RA)中进行的高通量精细定位(ImmunoChip)的遗传相关性研究发现了14个达到了有效的全基因组统计学意义的位点,同时还发现了许多可能有统计学意义的相关位点,但这些位点还没有被重复研究。本研究的目的是明确是否这些潜在的有意义的位点参与RA的发病,并探讨是否某个位点与特异的RA血清型相关。
【方法】在包含6106RA患者和4290例对照的两个独立队列中,对选择的共16个单核苷酸多态性(SNPs)进行基因分型及相关性分析。对来自ImmunoChip发现队列和两个验证队列的共17581RA患者和20160例对照的对数据进行荟萃分析。此外,依据患者的抗环瓜氨酸肽(anti-CCP)抗体状态进行分层分析。
【结果】在验证队列的评价中发现这些SNP中的6个与RA风险明显相关(P < 0.05)。所有在验证研究中发现与RA易感相关的SNPOR值与ImmunoChip发现研究中的同一SNP OR值方向相同。其中一个SNPrs72928038,定位于BACH2的一个内含子,在荟萃分析中达到了全基因组研究的统计学意义(P=1.2×10*-8OR 1.12),第二个SNPrs911263,定位于RAD51B的一个内含子,明显与anti-CCP阳性的RA亚组相关(P=4×10*-8OR 0.89),此两者均被证实是RA易感位点。
【结论】本研究为参与B细胞分化的基因(BACH2)和DNA修复的基因(RAD51B)与RA易感相关提供了强有力的证据。RAD51B基因与不同的血清学亚群患者有不同的相关性的发现扩充了我们定义RA亚群的知识基础。

(9)一个新的非-HLA的北印度人群RA易感基因:ARL15  Arthritis Rheum 2013 ;65(12):3026-35浙医二院吴新宇下载

【目的】全基因组关联研究(GWAS)和后续进行的荟萃分析发现了多个疾病易感基因,改变了类风湿关节炎(RA)遗传学的研究现状。那些通过欧洲人群样本进行的研究体现了GWAS研究的重要性,但这些研究仅能解释总体遗传易感性的小部分。我们之前在北印度RA队列中进行的研究证实北印度和西方人群有明显的过敏/遗传异质性,并证明在非欧洲人群进行GWAS的必要性。本研究的主要目的是检测发现新的、与疾病相关的、有主要效应作用的、重要的基因位点。
【方法】在发现阶段,我们对来自北印度的706RA患者,761位健康对照的>600000个单核苷酸多态性(SNPs)进行了高质量的基因分型。在另一个独立的包含927RA患者和1148个对照的队列中对12个可能相关(P <5×10-5)的SNPs进行检测。使用支持向量机(SVM)对其他与疾病相关的位点进行分析。使用推断法对新位点进行精细定位。
【结果】除预期与RA相关的HLA位点外,我们还发现了一个新的,位于5号染色体的APL15内含子SNPrs255758)与疾病相关Pcombined=6.57×10-6OR1.42)。通过分析脂联素水平,以明确基因型-表现型的相关性,从而证实这一新发现的基因在疾病发病机制中起重要作用。SVM分析证实这一相关性,并证实重复研究阶段的一些其他基因的相关性。
【结论】对北印度RA进行的首次GWAS研究,除经典的HLA位点外,我们发现了一个新的遗传风险因素-ARL15,这表明了人群特异的遗传位点,也说明亚洲和欧洲人群有共同的促成疾病的遗传位点。此外,我们的研究也揭示了机器学习方法发现GWAS中基因-基因相互作用的潜能。

(10)HLA基因与类风湿关节炎发病相关性的meta分析Seminars in Arthritis and Rheumatism 20134329–38北大人民医院徐传辉下载
目标:类风湿关节炎(RA)是有遗传因素和环境因素共同参与的复杂疾病。单独的遗传相关分析往往受限于小规模样本量,导致RA发病相关基因多态性结果的偏移。所以,meta分析可以提高统计分析的能力,解决这一问题。在此综述中,我们总结了目前关于非HLA基因与类风湿关节炎发病相关性的meta分析。
方法:在PubMed数据库中检索以下关键词:类风湿关节炎,meta分析,多态性。截至201211月中旬,共有79篇关于RA易感基因的文章符合标准。
结果:共有32个基因多态性与RA相关,其中某些基因具有人群特异性。但是,其中16个曾经证明与RA相关的基因变异体未能在meta分析中得到验证。
结论:这些总结的RA相关基因,若能进一步应用生物信息学和功能学研究明确其在RA发病中参与的途径,将来可能成为更好治疗RA的药物靶点。

(11)遗传图谱确定RA新的易感基因位点 Nature GeNetic2012;44:1336-1340山东齐鲁医院潘正论下载

Jane Worthington等在欧洲人后裔中进行了一项类风湿关节炎全基因组关联研究(GWAS),他们使用定制的免疫芯片针对与12种自身免疫病有明确关联的186个位点进行密集的基因分型。该研究纳入了11,475RA患者和15,870例对照,对129464个通过质控且MAF>1%的单核苷酸多态性位点(SNPs)进行基因分型。并纳入既往四项GWAS研究(共计2363RA患者和17872例对照)进行荟萃分析。
该研究共发现了14个新的RA易感基因位点(TYK2, IRAK1, TLE3, RASGRP1, PADI4, IL6R, IRF8, ARID5B, IKZF3, RUNX1, POU3F1, RCAN1, CD5 and GATA3),其中9个与RA关联,另外5个与环瓜氨酸多肽抗体阳性的RA关联。至此,明确与欧洲人后裔RA有关联的位点达到46个。该研究还明确了19个关联基因中关联性最强的SNPs,6个次要的但具有独立关联效应的SNPs,并确定了4个低频变异的位点的关联效应。生物信息学研究提示7个位点中的SNPs具有致病效应。本研究说明了密集基因分型的优势以及研究结论对在随后的功能学研究的重要作用

(12)IL-4IL-4R基因遗传变异与RA关节损伤严重程度的相关性 Arthritis Rheum. 2013 Dec;65(12):3194-201(编译:浙二医院 风湿免疫科 吴新宇)下载

【目的】类风湿关节炎(RA)出现进行性关节破坏是由遗传因素决定的,IL-4和IL-4R基因改变与RA严重程度相关,但这一发现没有被重复过。本研究的目的是在多队列候选基因研究中观察IL-4和IL-4R标签单核苷酸多态性(SNPs)与RA关节损伤进展率之间的相关性。
【方法】对600名RA患者的IL-4和IL-4R标签SNPs(分别是n=8和n=39)进行基因分型,在对这些患者7年的随访中获得了2849幅手、足影像学图像。随后,与关节损坏进展明显相关的SNP会被在包含3415幅影像学图像的1953例RA患者中再一次分型和研究。这些患者来自格罗宁根(荷兰),隆德(瑞典),谢菲尔德(英国),北美类风湿关节炎联合会(美国),威奇托(美国),国家数据库(美国)。明确每个队列,每种基因型在进展率/年上的相对增加。重复研究阶段,使用倒方差加权法的荟萃分析对6个数据库的数据进行汇总分析。
【结果】在发现阶段,IL-4的所有SNP都与关节损坏进展率不相关,而IL-4R中的7个SNP与此明显相关。在重复阶段,IL-4R中的两个SNP明显与关节损害进展率相关(rs1805011 [P=0.02] 和 rs1119132 [P=0.001])。
【结论】IL-4R的遗传变异被明确,同时重复研究证实它们与RA关节损坏进展率相关。

(13)全基因组数据荟萃分析发现RA易感基因:BACH2RAD51B Arthritis Rheum. 2013 Dec;65(12):3058-62(编译:浙二医院 风湿免疫科 吴新宇)下载

【目的】最近一项在类风湿关节炎(RA)中进行的高通量精细定位(ImmunoChip)的遗传相关性研究发现了14个达到了有效的全基因组统计学意义的位点,同时还发现了许多可能有统计学意义的相关位点,但这些位点还没有被重复研究。本研究的目的是明确是否这些潜在的有意义的位点参与RA的发病,并探讨是否某个位点与特异的RA血清型相关。
【方法】在包含6106例RA患者和4290例对照的两个独立队列中,对选择的共16个单核苷酸多态性(SNPs)进行基因分型及相关性分析。对来自ImmunoChip发现队列和两个验证队列的共17581例RA患者和20160例对照的对数据进行荟萃分析。此外,依据患者的抗环瓜氨酸肽(anti-CCP)抗体状态进行分层分析。
【结果】在验证队列的评价中发现这些SNP中的6个与RA风险明显相关(P < 0.05)。所有在验证研究中发现与RA易感相关的SNP的OR值与ImmunoChip发现研究中的同一SNP OR值方向相同。其中一个SNP,rs72928038,定位于BACH2的一个内含子,在荟萃分析中达到了全基因组研究的统计学意义(P=1.2×10*-8,OR 1.12),第二个SNP,rs911263,定位于RAD51B的一个内含子,明显与anti-CCP阳性的RA亚组相关(P=4×10*-8,OR 0.89),此两者均被证实是RA易感位点。
【结论】本研究为参与B细胞分化的基因(BACH2)和DNA修复的基因(RAD51B)与RA易感相关提供了强有力的证据。RAD51B基因与不同的血清学亚群患者有不同的相关性的发现扩充了我们定义RA亚群的知识基础。

(14)GWAS研究发现一个新的非-HLA的北印度人群RA易感基因:ARL15Arthritis Rheum. 2013 Dec;65(12):3026-35(编译:浙二医院 风湿免疫科 吴新宇)下载

【目的】全基因组关联研究(GWAS)和后续进行的荟萃分析发现了多个疾病易感基因,改变了类风湿关节炎(RA)遗传学的研究现状。那些通过欧洲人群样本进行的研究体现了GWAS研究的重要性,但这些研究仅能解释总体遗传易感性的小部分。我们之前在北印度RA队列中进行的研究证实北印度和西方人群有明显的过敏/遗传异质性,并证明在非欧洲人群进行GWAS的必要性。本研究的主要目的是检测发现新的、与疾病相关的、有主要效应作用的、重要的基因位点。
【方法】在发现阶段,我们对来自北印度的706位RA患者,761位健康对照的>600000个单核苷酸多态性(SNPs)进行了高质量的基因分型。在另一个独立的包含927个RA患者和1148个对照的队列中对12个可能相关(P <5×10*-5)的SNPs进行检测。使用支持向量机(SVM)对其他与疾病相关的位点进行分析。使用推断法对新位点进行精细定位。
【结果】 除预期与RA相关的HLA位点外,我们还发现了一个新的,位于5号染色体的APL15内含子SNP(rs255758)与疾病相关Pcombined=6.57×10*-6;OR值1.42)。通过分析脂联素水平,以明确基因型-表现型的相关性,从而证实这一新发现的基因在疾病发病机制中起重要作用。SVM分析证实这一相关性,并证实重复研究阶段的一些其他基因的相关性。
【结论】对北印度RA进行的首次GWAS研究,除经典的HLA位点外,我们发现了一个新的遗传风险因素-ARL15,这表明了人群特异的遗传位点,也说明亚洲和欧洲人群有共同的促成疾病的遗传位点。此外,我们的研究也揭示了机器学习方法发现GWAS中基因-基因相互作用的潜能。

(15)RA的易感基因位点的基因型与关节损伤的相关性 ARTHRITIS & RHEUMATISM 2013;65(11): 25552561(编译:浙二医院 风湿免疫科 叶绿)下载

【目的】越来越多的证据表明遗传因素在类风湿关节炎(RA)关节损伤中起重要作用。本研究的目的旨在明确10个新近发现的RA易感基因位点与关节损伤的相关性。
【方法】该研究共纳入3个北欧RA人群:GORA(n=885)、EAC(n=581)和YEAR(n=418)队列研究。使用改良的Larsen法(GORA队列研究)及Sharp/van der Heijde法评估关节损伤/破坏(影像学评分)。对来自3项队列研究的关于影像学上关节破坏严重性的数据进行荟萃分析。
【结果】在GORA队列患者中发现rs26232等位基因剂量效应关联(P=4×10(-4);关节破坏Larsen评分中位数分别为31(CC基因型),27(CT基因型)和16(TT基因型)。rs26232的等位基因剂量效应关联也在EAC(P=0.04)和YEAR(P=0.039)队列研究中被证实。对3项队列研究的荟萃分析发现,每个T等位基因对影像学关节破坏严重性的评分影响为0.90 (95% 置信区间为 0.84, 0.96; P=0.004).
【结论】C5orf30基因第一内含子rs26232的多态性与RA影像学关节破坏严重性相关。C5orf30的生物活性尚未明确,但本研究的数据提示该基因参与RA关节破坏。

(16)中国汉族人群中LCE3C_LCE3B缺失是RA和SLE的易感因素Ann Rheum Dis 2011;70:1648-1651(编译: 91SQS)
在白人中,LCE3C_LCE3B的缺失使其对银屑病和类风湿关节炎(RA)易感。北京大学人民医院、北京大学第一医院、北京中日友好医院等处的研究人员证实,在非白种人中,LCE3C_LCE3B缺失也与RA有关,此外还发现,标记LCE3C_ LCE3B缺失的单核苷酸多态性(SNP)rs4112788和rs4085613是系统性红斑狼疮(SLE)的新易感因素。该研究在898名RA患者和681名健康对照者中检测LCE3C_LCE3B缺失情况,在1222例RA患者、870例SLE患者及1031名正常对照中检测与LCE3C_ LCE3B缺失具有强连锁不平衡的两个SNP(rs4112788和rs4085613)的情况。研究显示,LCE3C_LCE3B缺失和SNP(rs4112788和rs4085613)与RA有关(OR分别为1.28、1.23、1.23)。这两个SNP也与SLE显著相关(OR分别为1.19和1.20)。

(17)IRF5启动子基因多态性与日本人群类风关发病有关:Ann Rheum Dis 2009;68:377-383(编译: 91SQS)
干扰素调节因子5(IRF5)作为IRF家族的转录因子,能调节多种前炎症因子的合成。有证据表明,IRF5基因多态性可能与白种人和亚洲人群发生系统性红斑狼疮有关,但它是否参与了类风湿性关节炎的发病还不清楚。来自日本东京大学的Shimane K等进行了一项研究,调查IRF5与日本RA患者的发病之间的联系,发现IRF5启动子区的基因多态性可能是引起RA发病的遗传因素之一,特别在那些HLA-DRB1共享决定簇(SE)阴性的RA患者发病机制中起到非常重要的作用。对比正常人群,rs729302A等位基因明显与RA的易感性相关(OR值是1.22,P<0.001)。分层分析发现,rs729302A等位基因会显著增加SE阴性人群的RA发病风险(OR值为1.50, P=0.001),而略微升高SE阳性的人群RA发病的风险(OR值为1.11, P=0.24)。
(18)吸烟增加HLA-DRB1 SE基因携带者RA易感性Arthritis & Rheumatism 2010;62:369–377(编译: 91SQS)
韩国研究者Bang等基于1482例类风湿关节炎(RA)患者,研究了吸烟、HLA-DRB1 SE基因与自身抗体(anti-CCP抗体、类风湿因子[RF])及RA患病的关系。结果显示:HLA-DRB1*0901等位基因与anti-CCP抗体和RF产生具有显著相关性,携带SE等位基因及吸烟的人群更易患RA。与不吸烟及不携带SE等位基因的受试者相比,吸烟+双copies SE等位基因使anti-CCP抗体阳性RA患病风险增加36.11倍,使anti-CCP抗体阴性RA患病风险增加12.29倍。研究表明,吸烟+携带HLA-DRB1 SE等位基因是RA的易感因素。
(19)一种编码唾液酸乙酰酯酶的基因变异增加自身免疫病的发病风险Nature 2010;466:243-247 (编译: 91SQS)
美国哈佛大学医学院麻省总医院的Ira Surolia等研究发现,一种编码唾液酸乙酰酯酶(SIAE)基因的单个基因序列变异可能与约2%的自身免疫紊乱有关,包括糖尿病和关节炎。生理情况下,SIAE能够抑制B细胞受体的信号传导,对免疫耐受的维持具有重要作用。Ira Surolia等通过人群基因检测分析证实,在923位患Crohn’s病、1型糖尿病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和多发性硬化症的患者中,有24位的基因显示出变异型;这种变异在对照人群中的发生率仅为2/648。进一步分析显示,遗传性SIAE等位基因缺陷在所有自身免疫病患者的发生比率(Odds ratio)为8.6,在类风湿关节炎和1型糖尿病患者的发生比率则分别为8.3和7.9。
3 环境与感染研究进展

(1)牙周感染与RA发病相关 Science translational medicine 2016; 8(369):369ra176北大人民医院姚海红下载

自从现代微生物学理论起始,人们就猜想类风湿关节炎(RA)与感染有关。近来的研究显示,RA发病起源于黏膜。RA患者牙周局部存在微环境失调提示,口腔病原菌可能诱导产生疾病特异性抗体以及诱发关节炎发病。我们通过质谱法确定牙周病患者及健康对照者齿龈缝隙的分泌物的微生物及抗原成分。牙周炎患者牙龈缝分泌物存在瓜氨酸化自身抗原,这些抗原是RA的主要免疫靶标。牙周炎患者牙周局部的瓜氨酸化现象与RA关节中的高瓜氨酸化现象类似,提示黏膜在RA的致病机制中的地位。在高瓜氨酸化的牙周炎标本中检测到了数种微生物的蛋白指纹。其中伴放线放线杆菌(Aa)诱导了宿主中性粒细胞的高瓜氨酸化。研究确认白细胞毒素的孔形成毒素(LtxA)是Aa诱导中性粒细胞瓜氨酸化酶活化失调的分子机制,类似RA关节中自身抗原持续瓜氨酸化的膜溶解旁路。此外,LtxA诱导中性粒细胞形态学改变类似细胞外变形,因而释放高瓜氨酸化产物。RA患者明确暴露于白细胞毒性的Aa链以及抗CCP抗体以及类风湿因子。人类白细胞抗原DRB1共享表位S对于抗体阳性的影响仅限于暴露于AaRA患者。这些研究确认了牙周Aa是诱发RA自身免疫的细菌之一

(2)职业性纺织粉尘暴露增加类风湿性关节炎发病风险 Ann Rheum Dis2016 ;75:997-1002安徽医科大学第一附属医院 帅宗文下载

目的:包括吸烟及二氧化硅在内的肺暴露与类风湿性关节炎(RA)的发生风险有关。我们在马来西亚人群(主要是吸烟较少的女性人群)中探讨纺织粉尘暴露与RA发生风险之间的关系。
方法:分析数据来源于马来西亚RA人群的病例与对照流行学调查,该调查纳入早期女性RA患者和年龄匹配的女性对照各910例。根据入选者自我报告是否有纺织粉尘的暴露史,评估抗环瓜氨酸蛋白抗体(ACPA)阳性和ACPA阴性RA的发病风险。通过计算相互作用的归因比例(AP)及其95%可信区间,评估纺织粉尘和人类白细胞抗原DR β-1(HLA-DRB1)共有表位(SE)间的相互作用。
结果:在马来西亚女性人群中,职业性纺织粉尘暴露与RA的发生风险显著相关(OR=2.895% CI:1.6-5.2)。这种相关性在ACPA阳性RAOR=2.5,95% CI1.3- 4.8)和ACPA阴性RAOR=3.5,95% CI1.7- 7.0)患者中是一致的。我们观察到,对ACPA阳性RA患病,职业纺织粉尘暴露和HLA-DRB1等位基因间存在显著的相关性(双暴露的OR=39.1,95% CI5.1-297.5AP:0.8,95% CI0.5-1.2)。
结论:本文是首个证明职业性纺织粉尘暴露与RA发病风险增加相关的研究。此外,HLA-DRB1 SE与纺织粉尘暴露的基因-环境间相互作用,增加ACPA阳性RA的发病危险。

(3)污染与非RA人群的RA相关自身抗体阳性的关系Ann Rheum Dis 2013 ;72(12):2002-2005浙医二院吴新宇下载
【简介】研究表明:包括吸烟、交通和空污染在内的呼吸暴露可能与类风湿关节炎(RA)相关。RA相关自身抗体可以预测RA的发展。
【目的】我们评估了非RA人群的RA相关自身抗体与其暴露于颗粒物质(PM)的关系,颗粒物质是空污染对健康影响的一项衡量指标。
【方法】类风湿关节炎病因学研究(SERA)是一项对RA患者一级亲属(FDRs)进行随访的多中心研究。按1987ACR(美国风湿病学会)RA分类标准,FDRs在入选时不能分类为RA,随后对其RA相关自身免疫性的发展进行了随访。对RA相关自身抗体结果和压痛、肿胀关节结果进行了评估。PM暴露使用周围空污染监测数据,同时使用地理信息系统用反距离加权空间分析进行插值。PM暴露与FDR的居住地邮编相连。
【结果】RA相关自身抗体和压痛、肿胀关节与周围PM浓度不相关。
【结论】虽然其他呼吸暴露可能与RA风险增加有关,但我们的数据显示,周围PM与非RA人群的自身抗体和关节体征不相关,但RA发展的风险会增加。

(4)NO2SO2增加RA发生风险 Ann Rheum Dis 2013;72:888–894浙医二院叶绿下载
【目的】:环境因素可能在RA的发病中起重要作用。该流行病学调查研究的目的是观察长期暴露于污染的空气是否与RA发病相关。
【方法】:该研究共纳入1497RA患者和2536例健康对照。根据当地交通和家庭供暖来预测各地颗粒物(PM10)和气体污染物(二氧化硫(SO2)及二氧化氮(NO2)水平。研究者检测了每种污染物IQR的增加(PM10 2 ug/m3, SO2 8 ug/m3以及 NO2 9 ug/m3)与罹患RA风险、类风湿因子和抗瓜氨酸抗体(ACPA)的相关性。
【结果】:本研究表明PM10并不增加罹患RA风险。气体污染物可导致罹患RA风险有所增加,但在校正吸烟和教育背景后无显著统计学意义(发病前第10年的SO2 NO2 OR值分别为,OR 1.18, 95%,可信区间 0.97-1.43 OR1.09, 95%,可信区间0.99-1.19)。气体污染物可导致受教育程度在本科以下和ACPA阴性的RA亚型人群RA发病率增加。
【结论】:.本研究表明,空气污染和罹患RA风险不相关。然而, 当地交通工具产生的NO2和供暖产生的SO2可能导致RA发病增加,且与ACPA阴性的RA亚型相关

(5)二氧化硅环境暴露和吸烟增加男性罹患ACPA阳性类风关的风险Ann Rheum Dis 2010;69:1072–1076(编译: 91SQS)
瑞典Karolinska研究院环境医学研究所的Patrik Stolt等的研究显示,男性曝露于二氧化硅环境和吸烟增加罹患抗瓜氨酸蛋白抗体(ACPA)阳性类风湿关节炎(类风关)的风险。该研究搜集了557例男性类风关患者和659例非类风关患者的资料,分析了二氧化硅曝露(石粉、凿岩和碎石)和吸烟对罹患类风关的影响。研究显示,与未曝露于二氧化硅者相比,二氧化硅曝露会中度增加罹患ACPA阳性类风关的风险(校正年龄和居住地的影响后,OR=1.67),其中,凿岩对ACPA阳性类风关发生风险的影响最为明显(OR=2.34)。此外,吸烟还会进一步增加二氧化硅曝露者罹患ACPA阳性类风关的风险(OR=7.36)。

2004年1月~5月间,奥斯陆类风湿关节炎中心筛选36例病情稳定的类风关患者,对每位患者连续监测84天,使用《视觉模拟量表》评估患者每日关节疼痛,并记录当天温度等13项气象学指标。6位(17%)患者关节疼痛与3个以上气象学变量显著相关,紫外线指数、太阳射电辐射流量、太阳黒子数等日晒指标与患者关节疼痛持续负相关。本研究提示在临床医疗和研究中,天气变化对类风湿关节炎患者关节疼痛的影响,需要引起医生关注。
4 其他影响因素研究进展

(1)空气污染RA风险增加有关但与RA患者自身抗体和压痛、肿胀关节等无关Ann Rheum Dis 2013 1;72(12):2002-5浙医二院吴新宇下载
【简介】研究表明:包括吸烟、交通和空气污染在内的呼吸暴露可能与类风湿关节炎(RA)相关。RA相关自身抗体可以预测RA的发展。
【目的】我们评估了非RA人群的RA相关自身抗体与其暴露于颗粒物质(PM)的关系,颗粒物质是空气污染对健康影响的一项衡量指标。
【方法】类风湿关节炎病因学研究(SERA)是一项对RA患者一级亲属(FDRs)进行随访的多中心研究。按1987ACR(美国风湿病学会)RA分类标准,FDRs在入选时不能分类为RA,随后对其RA相关自身免疫性的发展进行了随访。对RA相关自身抗体结果和压痛、肿胀关节结果进行了评估。PM暴露使用周围空气污染监测数据,同时使用地理信息系统用反距离加权空间分析进行插值。PM暴露与FDR的居住地邮编相连。
【结果】RA相关自身抗体和压痛、肿胀关节与周围PM浓度不相关。
【结论】虽然其他呼吸暴露可能与RA风险增加有关,但我们的数据显示,周围PM与非RA人群的自身抗体和关节体征不相关,但RA发展的风险会增加。

(2)韩国类风湿关节炎患者基因特异性研究Ann Rheum Dis 2014;73:741–747北大人民一院贾园下载
目的:来自北欧的数据提示吸烟、HLA-DRB1共同表位与抗瓜氨酸化α烯醇化酶以及波形蛋白抗体间的关系。我们进一步在韩国人群中研究了ACPA的特异性,在RA相关HLA-DRB1等位基因中的显著不同。
方法:检测了513名患者的抗纤维蛋白原抗体、抗α烯醇化酶抗体以及波形蛋白抗体以及环瓜氨酸肽抗体。比较抗体水平,与1101健康人群进行对照及回归分析。研究RA患者ACPA以及骨侵蚀之间的关系。
结果:抗CCPCEP-icVim以及纤维蛋白原肽的检出率分别为86.7%, 63.9%, 45.5% 以及74.7%ACPA的抗体滴度与SE相关,提示存在基因量效应。吸烟与抗CEP-1的抗体滴度尤其相关。然而,在所有ACPA阳性的人群中,均存在基因环境相互作用,在抗CCP阳性及抗cVim阳性人群中OR值最高。不存在共同表位的情况下,吸烟只对与抗CCP阴性的人群存在风险。骨侵蚀与ACPA的阳性率或者特异性无关。
结论:共同表位决定ACPA反应的程度及广度,但其与吸烟的相相互作用并非与任何ACPA特异性均相关。吸烟与RA相关是依赖共同表位并且存在独立效应

(3)吸烟和超重增加类风湿关节炎发生风险Ann Rheum Dis 2013 ;72(10):1654-8浙医二院吴新宇下载
【目的】类风湿关节炎(RA)是一种若不治疗会恶化的典型的慢性炎症性疾病。RA是一种有遗传倾向的疾病,它的发生与血清中自身抗体的出现和环境因素相关。但目前尚不知晓吸烟和超重是否会诱发血清中含有RA特异性自身抗体的个体患上RA
【方法】对55位体检结果无任何关节炎迹象,但血清中含有RA特异性自身抗体即有患上RA风险的患者进行随访观察。患者按从未吸烟或曾经吸烟分类,体重指数按<25(正常)或≥25 kg/m2(超重)分类。临床观察终点是发生关节炎。用比例风险回归分析来研究变量(结合)预测关节炎的发生。
【结果】中位随访期为13IQR 6~27)个月,15人(27%)患上关节炎。吸烟与关节炎发生相关(HR (95% CI): 9.6 (1.3 ~ 73.0); p=0.029)。超重(独立于吸烟)与关节炎发生相关(HR (95% CI): 5.6 (1.3 ~ 25.0); p=0.023)。,中位随访期27个月后,总体患关节炎的风险为28%,对于既有吸烟史又超重的人患关节炎的风险上升至60%
【结论】此研究是表明吸烟和超重会增加有自身抗体阳性的人群患上RA风险的首个前瞻性研究。这些结果表明生活方式对RA发生的重要性,以疾病预防为目的进一步临床研究应重点评估这些因素

(4)长期摄入长链n-3多不饱和脂肪酸降低类风湿关节炎发生风险 Ann Rheum Dis 2013;0:1–5北大人民医院徐传辉下载

长期摄入长链n-3多不饱和脂肪酸和发生类风湿关节炎的风险:一项女性的前瞻性队列研究
目标:通过瑞典Mammography队列的前瞻性研究,分析饮食中长链n-3多不饱和脂肪酸(PUFAs)与中老年女性的类风湿关节炎(RA)发病率的关联。
方法:通过1987年和1997年自我管理的食物摄入频率问卷(FFQ)收集饮食的数据。调整年龄,吸烟,饮酒,使用阿司匹林和能量摄入后,应用Cox比例风险回归模型分析RA的风险估计与饮食中长链n-3 PUFAs和鱼类摄入量的关系。
结果:在出生于1914年至1948年的32,232名女性中,有205RA患者,平均随访
7.5年(200311日至20121231;
2 41,120人年)。摄入饮食中长链n-3 PUFAsFFQ1997)超过0.21/天(五分之一量)发生RA的风险比低摄入人群降低35%(多变量调整后的相对危险度(RR0.6595%CI0.480.90)。长期摄入持续高于0.21/天(根据FFQ1987 FFQ1997)发生RA的风险降低52%95%CI29%67%)。长期食用(FFQ1987 FFQ1997)鱼≥1/周比<1/周人群发生RA的风险下降29%RR=0.7195%CI0.481.04)。
结论:此项女性的前瞻性研究提示饮食中长链n-3 PUFAs的摄入量可能在RA的发病中发挥作用

(5)酒增加ACPA阳性RA发生风险 Rheumatology 2013;52:856-867(浙医二院 吴新宇)下载

目的通过系统性文献回顾和荟萃分析,明确精是否能阻碍RA的发展,并明确该保护作用是否与精剂量、持续时间和血清状态有关。
方法使用类风湿关节炎或关节炎、类风湿/精或乙醇/等专业术语查阅Medline/EMBASE数据库(1946年至20127月),并回顾相关文献。纳入的观察性研究包括病例对照研究/队列研究,此类研究分析精与RA风险之间的关系,且报告或计算饮vs.不饮对发生RA的效应数据 [比值比(ORs/相对风险(RRS),95%CI]。应用随机效应模型估算总的ORs/RRs。应用趋势检验评估剂量与风险的关系。
结果9项研究(来自893篇文章)符合我们的入选标准,其中包括6个病例对照(3564名患者,8477名对照)和3个队列研究(444RA患者,84421人)。观察到精对RA风险具有明显的保护作用,饮vs.非饮RA的总OR0.7895%CI: 0.633-0.96)。但这一效应仅限于ACPA阳性RA——OR 0.5295%CI:0.363-0.76),ACPA阴性RA的风险并无明显下降——OR 0.7495%CI:0.53-1.05)。对研究设计的亚组分析明确,精对RA风险的保护作用仅在病例对照研究中很明显,而在队列研究中并不明显。
结论精摄入与ACPA阳性RA呈负相关,表明精对ACPA阳性RA风险具有保护作用。但这一发现仅限于病例对照,因此有待进一步开展前瞻性队列研究,并考虑ACPA的不同状态,从而确定精与RA风险的关系。

(6)类风湿因子水平的升高与罹患类风湿关节炎的远期风险:一项前瞻性队列研究BMJ 2012;345:e5244(编译指导:穆荣北京大学人民医院风湿免疫科

目的:研究类风湿因子(RF)水平的升高是否与远期类风湿关节炎(RA)易感性相关。
设计:一项前瞻性队列研究。研究者在1981年至1983年之间收集血清,受试者一直随访至2010年8月10日。
背景人群:丹麦哥本哈根市的普通人群。
受试者:9712名丹麦白种人,年龄在20至100岁之间,入组时没有RA病史。
主要研究终点:根据基线时IgM型RF水平,将受试人群分为:RF阴性组(即<25 IU/ml),RF阳性组又按滴度高低分为25-50 IU/ml,50.1-100 IU/ml及>100 IU/ml三组。分别统计各组在研究期间RA发病情况。
结果:各年龄段人群的RF水平相似。在总计187,659人年数期间,共有183例患者罹患RA。在健康人群中,如果RF水平加倍,其罹患RA的风险会升高3.3倍(95%CI 2.7-4.0);这与绝大多数的自身免疫性疾病的发病趋势相似。随着RF水平升高,RA累积发病率增加(趋势P<0.0001)。与RF阴性组相比,RF为25-50 IU/ml、50.1-100 IU/ml和>100 IU/ml组的RA多变量校正HR值分别为3.6(95%CI 1.7-7.3)、6.0(95%CI 3.4-10)和26(95%CI 15-46)(趋势P<0.0001)。RF>100 IU/ml且年龄为50-69岁的吸烟女性罹患RA的10年绝对风险最高,高达32%。
总结:在普通人群中随着RF水平的升高,其罹患RA的风险最高可能是RF正常人群的26倍,而罹患RA的10年绝对风险最高可达32%。这些全新的发现可能会影响指南的修订,建议高危人群尽早就诊于风湿病学专业医生和早期关节炎门诊。

(7)牙周病不增加类风湿关节炎发病风险J Rheumatol 2010;37:1800-1804 (编译: 91SQS)

由于类风湿关节炎(RA)与牙周病的发病均与免疫反应失调相关,有推测称,牙周病患者较一般人更容易发生RA。而哈佛医学院的Elizabeth Arkema等在美国护士中开展的大规模回顾性研究却发现,RA的发病与牙周病无关。自1992年至2004年间,81132名30岁~55岁的受试者中有292人诊断为RA。与无牙周病手术史和牙齿脱落病史的人相比,有上述病史者发生RA的风险未明显升高(RR 1.24 vs 1.18)。有吸烟史和牙周手术史者发生RA的风险有一定程度升高(RR 1.44),但无统计学意义。那些因严重牙周病导致牙齿脱落、或曾行牙周手术的受试者发生RA的风险也无明显增加。
(8)接种疫苗并不增加成人类风湿关节炎的发生风险Ann Rheum Dis 2010;69:1831-1833(编译: 91SQS)
接种疫苗一直被认为可诱发类风湿关节炎(RA)及某些慢性炎症性疾病。但瑞典卡罗琳斯卡医学院的Camilla Bengtsson等的研究却显示,接种疫苗并不增加成人RA发病风险。研究纳入1998位18岁~70岁的RA患者为病例组,随机抽取2252位受试者为对照组。通过问卷调查来了解受试者前5年的疫苗接种情况。并对受试者血样进行抗瓜氨酸化蛋白抗体(ACPA)和HLA-DRB1等位基因等检测。结果显示,接种疫苗既不增加总人群RA发病风险(OR=1.0),也不增加ACPA阳性和阴性亚组人群RA发病风险。研究还显示,接种疫苗不增加吸烟人群或携带HLA-DRB1等位基因人群RA的发病风险。
A20是细胞内NF-kB转录因子的负调控因子,而NF-kB过度表达可导致一系列的炎症反应,其中包括关节炎。比利时根特大学的Mourad Matmati等研究证实,髓细胞A20缺乏可诱导类风湿关节炎的发生。研究人员构建了髓细胞中不能表达A20蛋白的小鼠模型,发现这些小鼠的血液和关节处有过量的炎性因子表达,并导致小鼠自发发生具有类风湿关节炎特征的严重破坏性多关节炎。A20缺乏小鼠血清中炎性细胞因子水平很高,与持续的NF-KB活性相一致,巨噬细胞也高表达TNF。但有意思的是,A20敲除鼠的破坏性多关节炎的发生依赖于TLR4-MyD88和IL-6,而不是TNF,常规的抗TNF治疗无效。这是一个重要的发现,因为临床上大约有30%的类风湿关节炎患者用抗TNF治疗无效。

5 发病机制研究进展

(1)类风湿关节炎患者的端粒长度与冠状动脉粥样硬化Nat Rev Rheumatol. 2017 ;13(4):195北京协和医院吴迪下载
目的在每次细胞分裂中,端粒保护染色体末端不受损伤和缩短;端粒的长度可能是心血管及全身生物学衰老的一种标志。本试验研究了类风湿关节炎(RA)患者端粒缩短是否与冠状动脉粥样硬化增加相关。
方法我们对145RA患者和87名对照进行横断面研究,患者与对照在年龄、种族、性别上是匹配的。通过无对比剂心脏CT计算冠状动脉钙化评分。采用全血DNA,通过实时定量PCR测定端粒长度,表示为端粒产物与单拷贝基因产物的比值(T/S比)。对年龄、种族、性别进行调整后,通过Spearman相关性、比例优势logistic回归、线性回归, 评估端粒长度、冠状动脉钙化评分和28个关节疾病活动评分(DAS28)之间的相关性。
结果RA患者与对照中,端粒长度均与年龄呈显著负相关性(RAρ=-0.37p < 0.001;对照:ρ=-0.39, p = 0.001)。经年龄、种族和性别的调整后,在RA患者中,端粒长度(T/S比)每减少一个四分位间距(IQR),高冠状动脉钙化评分的风险升高38%95% CI: 4–60)(调整后p=0.03)。端粒长度与DAS28无相关性(调整p= 0.17)。RA患者[中位(IQR): 1.02 units (0.9–1.11)]和对照[1.05 units (0.95–1.17); p = 0.10]相比,端粒长度无显著差异。
结论RA患者中,排除年龄、种族、性别的影响,端粒长度与冠状动脉钙化评分呈负相关性。

(2)新方法可以选择性清除产生ACPA的自身反应性B细胞 Arthritis Research & Therapy201618:15 浙医二院张婷下载
背景:自身反应性B细胞在类风湿关节炎(RA)的病理过程中起重要作用。针对瓜氨酸蛋白的特异性自身抗体(ACPA)见于60-70%患者血清,在疾病过程中具有致病作用。B细胞清除治疗可能导致一过性免疫抑制,增加感染风险。本研究旨在应用一种新的治疗方法可以选择性清除产生ACPA的自身反应性B细胞。
方法:用来源于纤维蛋白ββ60-74Cit60,72,74β60-74Cit)的合成瓜氨酸肽、即ACPA主要识别表位定位B细胞。通过一个来源于HIV-1 gp120的修饰肽段诱导补体依赖细胞毒作用(CDC)。为了诱发CDC,目标肽段和补体激活肽段共价结合于(DL-乳酸-乙醇酸共聚物)纳米颗粒(NPs)表面。通过ELISAELISpot检测体外抗体合成。死细胞染色后通过流式测定CDC
结果:具有高水平肽段特异性血清抗体的RA患者中存在一小部分B细胞亚群能够选择性识别β60-74Cit肽段,表明肽段可靶定病变B细胞。修饰的gp120肽段共价结合于NPs,诱发血清中补体膜攻击复合物C5b-9形成。本研究首次表明双功能NPs与多拷贝目标肽段和补体活化效应肽段在其表面结合,可通过诱导血清阳性RA患者补体依赖的瓜氨酸肽段特异性B细胞溶解,显著减少β60-74Cit肽段特异的体外ACPA合成。
结论:双功能NPs共价与自身抗原表位肽段和活化补体的溶解性肽段结合可特异性靶定并清除肽段特异性自身反应性B细胞。

(3)发现新的RA致病T细胞亚群Nat Rev Rheumatol 2017 ;13(4):195北大人民医院姚海红
最新发表在Nature杂志上的研究发现了能驱动类风湿关节炎(RA)患者滑膜中的B细胞产生抗体的新型T细胞亚群------T外周辅助细胞(T peripheral helper cell)。这些细胞在血清阳性RA患者增殖并在炎症滑膜处归巢,作用与滤泡辅助T细胞(Tfh)类似。文章的通讯作者Michael Brenner称,我们的研究集中在表达标记物能提示细胞刚被活化或者慢性活化或者可能归巢在受累组织的T细胞。猜想这些T细胞最能代表驱动RA发病的致病性T细胞功能
抗体产生是驱动血清阳性RA发病的重要因素。“T细胞与B细胞常常在RA的滑膜归巢,而目前尚不清楚哪一群T细胞促进滑膜局部的B细胞反应Brenner说。淋巴器官中Tfh细胞与B细胞相互作用,刺激B细胞产生抗体。文章的第一作者Deepak Rao解释道:我们在RA滑膜中鉴定出的T细胞亚群也驱动B细胞反应,但存在于炎症的外周组织中,而非淋巴组织。通过质谱流式细胞术,RNA测序以及功能研究,我们发现这群T细胞存在独特表型,既能浸润炎症组织,也能驱动B细胞反应以及抗体产生。这项研究首次详细阐述了具有双重特点的T细胞
外周辅助T细胞几乎占血清阳性RA患者滑膜中CD4+细胞的四分之一,但血清阴性RA、银屑病关节炎或者幼年特发性关节炎中未发现外周辅助T细胞增殖。重要的是,经过免疫抑制治疗有效的RA患者其外周辅助T细胞比例也随之下降。Rao说道,这个显著与血清阳性RA相关的特异性联系使得其参与RA发病机制的猜想变得合理,因为外周T辅助细胞促进B细胞活化以及抗体产生
外周辅助T细胞的表型与Tfh细胞存在某些相似之处,二者均产生IL-21且表达程序性细胞死亡蛋白1PD1)且诱导T细胞共刺激因子(ICOS)。然而,外周辅助T细胞不表达Tfh细胞所表达重要细胞因子受体CXCR5,而表达一系列诱导细胞至炎症组织的细胞因子受体,包括CCR2CX3CR1以及CCR5。二者在转录水平上也存在差别,外周T辅助细胞只表达低水平的BCL6Tfh细胞的重要转录因子), 而BLIMP1表达水平高(Tfh中该转录因子下调)。
Brenner声称当考虑对例如RA的自身免疫病进行靶向免疫治疗时,这是很直接的工具,因为其阻断了主要细胞因子或者细胞因子受体,清除了一整个细胞亚型或者整体上阻断了T细胞活化或者是其向靶器官的归巢。许多研究者希望下一步可能开展更特异的免疫治疗。外周辅助T细胞只存在于抗体阳性的患者提示,此细胞亚群可能为未来进行只针对致病性T细胞的特异性靶向治疗开启了先河。

(4)风湿性疾病中巨噬细胞凋亡通路的炎症作用Nat Rev Rheumatol 2016 ;12:543-558中国医大一院李萍
类风湿关节炎的全球发病率约为1%,是一种能导致关节破坏的自身免疫性疾病。在过去十年中,已有研究描述了信号分子的炎症功能,这些信号通常可参与凋亡和非凋亡性死亡途径。这些炎症功能包括(但不限于)Toll样受体信号、炎症体活化、细胞因子产生,以及巨噬细胞极化和抗原瓜氨酸化。本综述根据死亡过程中炎症机制研究所取得的显著进展,对类风湿关节炎和其他风湿性疾病中死亡通路,特别是固有免疫中吞噬细胞群作用的可靠证据进行概述。在类风湿性关节炎患者的关节中观察到外源性的和内源性的凋亡信号介质,及自噬介质的水平升高。此外,有研究发现外源性凋亡和自噬凋亡途径中的信号分子存在着风险多态性。虽然这些领域的研究已经取得了长足进步,但本综述进一步强调了该领域尚需深入研究的内容。在这些领域进行深入研究具备高度的必要性,因为这些研究可能会发现类风湿关节炎和其它风湿性疾病的新治疗方法。

(5)RA发病机制的新参与者 Nat Rev Rheumatol. 2017 ;13(4):195山东齐鲁医院舒强下载

T亚群中的一个新型亚群能促进类风湿关节炎(RA)滑膜中B细胞产生自身抗体。最近在《nature》发表的一篇文章报道称这些细胞为外周辅助T细胞,在血清学阳性的RA患者体内增殖并归巢于炎性滑膜中,它们与滤泡辅助T细胞(TFH)作用相似。这篇文章的通讯作者 Michael Brenner介绍说:我们的策略就是聚焦于这些表达标记的T细胞,证明他们近期或早已被慢性激活,并将归巢至受累滑膜中。他补充说我们假设这些T细胞是RA发病过程中病理性T细胞中最富有信息的亚群。
在血清学阳性的RA中自身抗体的产生是非常重要的。Brenner“T细胞和B细胞频繁在RA的滑膜组织中形成聚合物, 而哪一群T细胞启动滑膜中B细胞的应答则仍不清楚。在淋巴器官中,TFHB细胞相互作用,刺激B细胞产生抗体。这篇文章的第一作者Deepak Rao解释说经鉴定在类风湿滑膜中的T细胞也能启动B细胞的应答,但是其仅在炎性的外周组织发挥作用而非淋巴组织中采用大量细胞计数法、RNA测序和功能研究,我们发现这种T亚群有一个独特的表型,即将侵入炎性组织的能力与启动B细胞应答和产生抗体的能力相结合,因此这个研究第一次详细描述具有这种具有组合特征的独特T细胞。” 
Rao及其同事首次明确的外周辅助T细胞,在血清学阳性的RA患者滑膜中所有CD4+T细胞中约占1/4, 但在血清学阴性的RA、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎患者中不增加。 很重要的一点是血清学阳性RA患者若对免疫抑制剂治疗有应答的话,外周辅助T细胞的百分数则会下降。Rao这个与自身抗体阳性的RA令人关注的疾病特异的相关性很有意义,因为外周辅助T细胞亚群启动B细胞活化和抗体产生。从表型上讲,外周辅助T细胞与TFH很相似,这两个亚群均产生IL-21并表达程序性细胞死亡蛋白1 (PD1)和诱导T细胞的共刺激因子(ICOS)。然而,外周辅助T细胞不表达 CXCR5(它是TFH表达的关键趋化因子受体),反而表达一群能诱导细胞至炎症组织的趋化因子受体,包括CCR2CX3CR1CCR5。在转录水平二者也有区别,外周辅助T细胞表达低水平的BCL6TFH细胞的关键转录因子)和高水平BLIMP1(下调TFH的转录因子)。 
Brenner当考虑到像RA这样的自身免疫病进行靶向免疫治疗时,人们意识到现有治疗方法是很不精准的方法,因为这些药物阻断了最常见的细胞因子及其受体、耗竭整个细胞类型、或阻断所有T细胞活化或者细胞向主要组织的归巢,他总结性认为下一步许多研究者希望也许会出现更特异的免疫治疗方法。我们在血清学阳性RA患者中清晰发现一个外周辅助T亚群,增加了这种T亚群可能成为下一步仅靶向特异的病理性T细胞的可能性。” 

(6)肠道微生物环境通过独立于Th17细胞的Tfh细胞调控关节炎的发展 Nat Rev Rheumatol. 2016 ;12(3):133北大人民医院姚海红下载

研究证实微生物对于K/BxN类风湿关节炎的小鼠模型的自身免疫性关节炎是必需的,而潜在机制并不清楚。新的研究结果证实肠道微生物环境通过独立于Th17细胞的Tfh细胞调控关节炎的发展。
    发表在The Journal of Immunology上的研究的通讯作者Haochu Huang解释道,肠道菌群与Tfh细胞的关系尚无研究,Huang及其同事检测了K/BxN小鼠发生关节炎过程中Th17细胞以及Tfh细胞,以及肠道菌群如何调节这些细胞的分化,用转基因小鼠来调节某些T细胞亚群的的分化或者效应功能。
    研究显示,与非IL-17缺陷小鼠一样,IL-17缺陷K/BxN小鼠也可发生关节炎。此外,从出生就开始使用抗生素的小鼠(已经充分除外了肠道的分节丝状细菌)能够阻止小鼠发生关节炎,提示肠道微生物环境能通过独立于在IL-17的机诱导关节炎。
    抗生素治疗组血清抗葡萄糖6磷酸酶(GPIK/BxN模型的抗原 )的抗体滴度显著低于非治疗组。抗生素治疗同样可减少生发中心B细胞及Tfh细胞的比例及数量,而未治疗的IL-17缺陷小鼠次级淋巴器官中生发中心以及Tfh细胞正常。
    为了证实Tfh细胞是否为关节炎所必需,研究者使用一种特异性的T细胞转导的关节炎模型,即将T细胞特异性敲除Bcl-6Tfh细胞分化及功能的必需转录因子),转移性输入Bcl-6缺陷的T细胞后,受体小鼠不能诱发关节炎,且输入Bcl-6缺陷的T细胞后,小鼠血清中抗GPI-IgG抗体的滴度显著下降。值得注意的是,Bcl-6缺陷的T细胞能分化为Th17细胞,但输注后不能转化为Tfh细胞。
    上述结果强调了肠道微环境在T细胞亚群分化以及关节炎发展中的作用。Huang总结道,肠道菌群调节Tfh细胞的分化,Tfh细胞能够辅助B细胞进行抗体反应

(7)类风湿关节炎早期阶段滑膜巨噬细胞表达趋化因子CXL4CXCL7 Ann Rheum Dis 2016;75:763–771北京协和医院吴迪下载

为了理解类风湿关节炎(RA)的发病机制,我们需要明确滑膜炎早期阶段的致病机理。本研究分析了极早期关节炎患者滑膜的细胞因子合成。
方法选择临床上至少有一个肿胀关节的患者,在发病12周以内行滑膜活检。18个月后随访,区分进展为RA的患者和关节炎自发缓解的患者。另两组人群也获取了活检:长病程(>12周)的RA患者,以及临床上无明确炎症者。利用PCR技术测定117种细胞因子mRNA在滑膜中的表达,数据分析采用了标准方法及新兴方法。在滑膜组织切片中,针对CXCL4CXCL7CD41CD68VW因子进行染色。
结果通过机器学习法我们发现,CXCL4CXLC7mRNA表达在区分早期RA和自发缓解性关节炎方面可能存在重要意义。早期RA患者与无炎症对照相比,这些趋化因子的mRNA水平显著升高。早期RA患者与自发缓解性关节炎患者或长病程确诊患者相比,CXCL4CXLC7的蛋白表达水平也显著升高。CXCL4CXLC7共同分布于血管、血小板和CD68+巨噬细胞。极早期RA患者与自发缓解性关节炎患者或长病程RA患者相比,血管外CXLC7的表达亦显著升高。
结论综上所述,我们的研究提示,在RA的病程早期,滑膜中存在一过性的CXCL4CXLC7的水平升高。

(8)类风湿关节炎危险人群IgA浆母细胞水平升高A & R 2016;68(10):2372-2383(浙医二院 张婷下载
目的:类风湿关节炎(RA)疾病过程早于临床诊断数年出现,期间可测得疾病特异性自身抗体水平升高。针对已知或新发现的自身抗原的反应可能驱动了致病性自身免疫过程。重要的是,疾病特异性自身抗体的存在有助于识别可能发展为RA的高危人群,哪怕他们目前可能并无关节炎表现。本研究旨在研究存在RA患病风险的人群中浆母细胞的特征。
方法:我们在一个根据RA相关血清自身抗体阳性确立的RA危险人群队列中研究了分泌抗体的浆母细胞,以早期(<1年)血清阳性RA患者及健康人群作为对照。对RA危险人群浆母细胞自身抗体谱进行分析,应用基于DNA条形码技术及配对的重链和轻链基因测序分析。对细胞进行单细胞分类,顺序添加细胞和孔板特异性DNA条形码,并测定下一代序列。
结果:抗体阳性(1%)和对照(0.4-1.6%)组总浆母细胞水平相似。但是,IgA+ vs IgG+ 浆母细胞在抗体阳性组(39% IgA+37% IgG+)较其他组(1-9% IgA+71-87% IgG+)比例增加。抗体阳性者配对的抗体序列提示在IgAIgG浆母细胞库中存在交叉型克隆家族和相似序列特征。抗体阳性者还表现为IgA型抗环瓜氨酸肽3抗体血清水平升高。
结论:抗体阳性者中以IgA 浆母细胞为主,提示RA相关抗体的部分亚型可能与黏膜免疫反应有关并参与RA危险人群的早期疾病病理过程。

(9)细胞因子介导的信号通路是类风湿关节炎的重要发病机制Nat Rev Rheumatol 2016 ;12(1):63-8(浙医二院 叶绿

细胞因子介导的信号通路是类风湿关节炎(RA)的重要发病机制。本文的目的是简述细胞因子在RA疾病各阶段的作用。我们重点关注细胞因子在介导与RA疾病发病和持续性相关的固有和获得性免疫应答中发挥的作用,以及那些细胞因子介导的信号传导通路,反过来对组织定位和相应关节损伤起重要作用。在临床实践中,对患者进行抑制细胞因子的治疗也是成功的,不仅是显著的治疗进展,而且明确不同细胞因子在RA发病机制中的层次,特别是IL-6和肿瘤坏死因子。这种层次结构,反过来,有利于有意义的临床分型的描述,有利于未来分层治疗的可能性。

(10)肠道菌群与类风湿关节炎Arthritis Rheumatol 2016;68(12):2878-2888(山东齐鲁医院李洁)下载

目的:肠道微生物调节宿主免疫稳态。类风湿关节炎与肠道微生态紊乱有关。本研究中使用来源于人肠道的共生菌来调节人源化的小树模型的免疫反应以及治疗关节炎。
方法:分离人肠道中的共生菌Prevotella histicola,当肠外给予时能诱发系统免疫调节作用。使用II型胶原免疫关节炎易感小鼠HLA_DQ8小树病使用Prevotella histicola进行治疗。监测关节炎的发病率、起病情况以及严重程度。研究小树肠道上皮蛋白的改变以及免疫反应包括系统细胞以及体液免疫的改变情况。
结果:预防性或者治疗性使用Prevotella histicolaDQ8小鼠关节炎的发生率以及严重程度均低于对照小鼠。黏膜微环境调节依赖于CD103+书涂装细胞以及髓抑制因子CD11b+Gr-1以及Treg细胞的产生CD4+CD25+FoxP3+,从而抑制了抗原特异性Th17细胞反应并增加了IL-10的表达。使用P. histicola治疗小鼠增加了抗菌肽以及紧密连接蛋白Zo-1以及Occludin的生成而增加了酶的表达从而降低了肠道通透性。然而,TLR4以及TLR9介导的天然免疫反应未收到影响。
结论:该研究提示肠内给予P. histicola通过黏膜调节抑制关节炎。P. histicola是一种独特的共生菌,其可能作为类风湿关节炎新型治疗的潜在选择,其副作用可能很低或者无副作用

(11)记忆性B细胞产生RANKL类风湿关节炎B细胞与骨侵蚀的联系 ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY 2016684):805–816北京大学人民医院姚海红下载
目的:类风湿关节炎(RA)是一种系统自身免疫病,通常导致关节损伤。骨损伤的机制十分复杂,包括滑膜细胞及Th17细胞介导的骨吸收破骨细胞(OCs)的活化。本研究旨在探讨B细胞是否通过产生破骨过程中的必要细胞因子RANKL直接介导破骨细胞生成。
方法:通过流式细胞分析、实时定量PCR、酶联免疫法以及免疫组化染色对健康对照或者抗CCP抗体阳性的RA患者外周血以及滑膜组织中总B细胞或者B细胞亚群产生的RANKL进行检测。将B细胞与CD14+单核细胞进行共培养,用耐酒石酸磷酸酶染色计数OCs的数目。
结果:健康对照外周血B细胞在刺激后能表达RANKL,转化的记忆性B细胞(CD27+IgD-)表达RANKL的能力最强。值得注意的是,RA患者外周血中转化的记忆性B细胞表达的RANKL量显著高于正常对照。RA的滑液和滑膜组织中富含记忆性B细胞且同时表达RANKL,其中某些细胞与RANK+OC前祖细胞相似。关键的是,B细胞有利于OC在体外的分化而不依赖于RANKL,且RA患者与B细胞共培养体系中OC的数量显著多于正常对照。
结论:这些结果显示B细胞维持骨稳态及其对RA关节破坏中的重要作用

(12)类风湿关节炎ACPA-IgG可变区广泛糖基化调节结合瓜氨酸抗原Ann Rheum Dis 2016;75:578–585(山东齐鲁医院 李洁

目的:了解类风湿关节炎(RA)抗环瓜氨酸蛋白抗体(ACPA)分子特点与传统抗体的差别。方法:RA患者ACPA阳性血清通过尺寸排阻色谱分类,使用ELISA法分析出现的ACPA-IgG。从血清,血浆和/或滑液中亲和纯化ACPAIgG 和非瓜氨酸特异性的IgG,通过凝胶电泳分析。通过质谱法剪切、酶解和分析电泳条带。ELISA法测定与瓜氨酸抗原结合亲和力,使用分子修饰的重组单克隆ACPA进行表面等离子共振成像。结果:研究所有志愿者样品(n=24), 显示ACPA-IgG分子量较非自身反应IgG10–20 kDa。这一特征也将ACPA-IgG与其他抗回忆抗原抗体或其他疾病特异性自身抗体区分。结构分析显示ACPA(高)可变区高频N-多聚糖是这一现象的原因。与空间位置一致,这些N-多聚糖调控ACPA与环瓜氨酸抗原结合的亲和性。结论:绝大多数ACPA-IgG的可变区包含 N-多聚糖。因为N-连接糖基化需要蛋白质序列中的糖基化一致序列,缺乏特定可变区胚系对应,我们的数据显示ACPA可变区N-糖基化位点已由体细胞高突变引入。这一发现也提示ACPA 高糖基化相对于产生ACPAB细胞的选择性优势。RA瓜氨酸特异性免疫反应这一独特和全新的特征阐明我们对潜在B细胞反应的理解。

(13)在早期类风湿关节炎患者中以可溶性CD163评价巨噬细胞的活性Clinical and Experimental Rheumatology 2015; 33: 498-502(北医三院 邓晓莉

目的:类风湿关节炎(RA)是一种慢性自身免疫性疾病,而TNF-α在炎症中起核心作用。TNF-α是由TACE/ADAM17从细胞表面剪切产生。这种金属蛋白酶还负责释放游离CD163 sCD163)。sCD163反映了巨噬细胞的活性。 在RA患者中sCD163被认为是一种反映疾病活动度和进展的标记物。本研究目的是研究早期RA患者中sCD163的水平。
方法:采用ELISA方法检测来自OPERA 研究中159RA患者的血浆样本中的sCD163水平。患者平均病程为3个月,随机分为MTX加阿达木单抗(DMARD+ADA) 或者MTX+安慰剂(DMARD+PLA)两组。对sCD163的水平与各种临床参数的相关性进行分析。
结果:基线时血浆sCD163平均水平为2.39 mg/l (1.74 mg/l-3.18 mg/l) vs 健康对照为1.63 mg/l (1.54 mg/l – 1.73 mg/l), (p<0.001)。治疗3月后两组sCD163水平均显著下降 (平均23.5%) 。治疗12月停用阿达木单抗后sCD163水平显著上升。基线时sCD163水平与CRP水平以及各种疾病活动度评分相关 (ρ=0.16-0.28, p<0.05)。在DMARD+PLA 组,基线sCD163还与随访过程中的CRP水平相关。 
结论:sCD163与早期RA患者治疗前的疾病活动指标相关。血浆sCD163S 水平在停用抗TNF 治疗后显著上升(虽然此时临床症状还很稳定),提示其能特异性的反映巨噬细胞的活性,因此也许可以作为现有疾病检测指标的一个补充。目前尚不清楚sCD163是否可以作为疾病复发的早期预测指标。

(14)中性粒细胞CCR2表达在类风湿关节炎关节中性粒细胞迁移中起关键作用ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY  2015;67:1751–1759 (山东齐鲁医院 李洁)下载

目的:中性粒细胞浸润进入关节在类风湿关节炎(RA)的骨侵蚀和关节破坏中起重要作用。 中性粒细胞在炎症过程中的迁移是一个包含趋化受体活化的过程。最近的发现提示趋化受体模式的改变可以发生在炎症状态下的中性粒细胞。本研究的目的是评价RA患者中性粒细胞对CCL2的反应并获知CCL2在驱动中性粒细胞浸润进入关节的作用。
方法:自RA患者外周血或抗原诱导关节炎(AIA)小鼠纯化中性粒细胞。使用聚合酶链式反应,流式细胞术和免疫荧光法评价CCR2的表达。体外试验检验CCL2的趋化性评价de novo CCR2表达功能上的重要性。利用小鼠AIA模型评价CCR2在体内中性粒细胞浸润进入关节中的作用。
结果:在早期RA患者血液中的中性粒细胞和AIA小鼠血液和骨髓的中性粒细胞观察到CCR2高表达和对CCL2的高反应性。基因缺陷或药物抑制CCR2保护中性粒细胞不进入关节。这种保护与中性粒细胞趋化能力损害或关节CXC趋化因子产生无相关。而且,野生型小鼠中性粒细胞过继转移至CCR2缺陷小鼠恢复中性粒细胞浸润和关节炎症相关的关节机械高痛觉。
结论:这些发现提示CCR2直接参与到RA患者中性粒细胞有害浸润进入关节, 提示CCR2RA暴发或疾病活动中的新的炎症作用。

(15)在早期类风湿关节炎患者中IL-33和分泌型ST2的水平可作为预测疾病缓解新的预测因素seminars in arthritis and rheumatism 2015;45:18-27(上海市第六人民医院 戴生明下载

目的:在早期类风湿关节炎患者中,研究基线时白介素-33(IL-33)和其可溶性受体ST2(sST2)水平分别与疾病缓解和颈动脉粥样硬化进展的相关性。
方法:入选 98名早期类风湿关节炎患者。在基线期和12个月后均评估疾病的活动度及颈动脉斑块的情况。采用酶联免疫吸附试验试剂盒测定血浆中IL-33sST2的水平。
结果:IL-33sST2的基线水平与炎症标志和心血管(CV)危险因素相关。总体上,12个月后根据28个关节疾病活动度评分(DAS-28)Boolean缓解标准和简化的疾病活动评分标准(SDAI)评判,获得临床缓解的患者分别有44(45%)18(18%)21(21%)。在基线期可检测到IL-33的患者不易达到DAS28缓解标准(P0.010)SDAI缓解标准(P0.021),然而基线期较低水平的sST2可作为达到DAS28缓解标准、Boolean缓解标准和SDAI缓解标准(P值分别为0.0050.001、<0.001)的预测指标。使用多元分析,基线期较低水平的sST2可作为独立预测Boolean缓解(OR0.789P0.005)SDAI缓解(OR0.812,P0.008)的指标。对于颈动脉粥样硬化,98名患者中有9名患者(9.2%)12个月后斑块发生进展。在斑块进展的9名患者中有8名患者(89%)可在基线期检测到IL-33,没有斑块进展的83名患者中只有42(51%)可在基线期检测到IL-33(P0.029)。在校正传统的心血管危险因素后,在基线期检测到IL-33可独立预测斑块进展(P0.017)
结论:早期风湿关节炎患者,基线期较低水平的sST2可独立预测疾病的缓解,基线期检测到IL-33可独立预测颈动脉斑块的进展。本研究表明IL-33/ST2轴诱导的炎症在类风湿关节炎患者并发心血管疾病的发展中可能起重要作用。

(16)血清14-3-3η 水平与RA严重程度及预后相关 Arthritis Research & Therapy 201517:280  (北京大学人民医院贾园)下载
背景:目标治疗以达到低疾病活动度或者缓解是RA治疗的关键。14-3-3η 是关节来源的生物标记物,在RA患者中表达显著高于正常人、其他自身免疫病,病毒或者细菌性关节炎。本研究旨在探讨治疗前和之后监测14-3-3η水平对于治疗效果的预测价值。 
方法:监测149例日本RA患者在治疗前以及治疗随访1年后血清中14-3-3η 水平。患者的RA相关用药如下甲氨蝶呤 (MTX)或阿达木单抗 (ADA)或妥珠单抗(TCZ)或者托法替尼 (TOF)。血清中14-3-3η 水平≥0.19 ng/ml 定义为升高,且界定本值的2倍及4倍。在偶然性分析中,分析14-3-3η水平与疾病严重程度的关系。使用 Wilcoxon 配对分析来统计治疗前后的变化。使用Mann–Whitney U 检验来统计不同治疗组之间的差别。使用Fisher’s精确检验来统计血清14-3-3η水平与EULAR反应良好以及DAS28-ESR缓解以及CDAI之间的关系。
结果:血清14-3-3η升高的患者在治疗之前疾病更为严重。CRP联合14-3-3η升高是高疾病活动度的预测指标。 治疗1年后,血清14-3-3η 水平显著下降,所有治疗组均下降。治疗1年时,血清14-3-3η正常的患者与血清水平仍高或者由正常转而升高的患者与相比,临床疗效更好。治疗前的血清14-3-3η 水平能提示TCZ治疗组DAS28-ESR的缓解情况,而在ADA、MTX、 TOF 组不存在上述情况。而基于临床反应,治疗之前血清14-3-3η水平无组间差异。
结论:血清14-3-3η水平是高疾病活动度的RA患者血清的可变的指标。治疗1年后血清 14-3-3η正常能预测对TCZ的反应更好。

(17)蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型2(PTPN2)RA发病机制中的作用 ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY 2015;67(10):2624–2633深圳市第四人民医院朱浪静下载

目的:研究蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型2(PTPN2)在类风湿关节炎(RA)发病机制中的作用。
方法:对RA患者和骨关节炎(OA)患者的滑膜组织样本进行PTPN2染色。用肿瘤坏死因子(TNF)和IL-1 bIL-1 b)、脂多糖(LPS)、TRAIL或毒胡萝卜素刺激滑膜成纤维细胞。采用实时聚合酶链反应和Western印迹分析滑膜成纤维细胞和外周血单个核细胞(PBMCs)中PTPN2的表达。沉默PTPN2后分析了细胞死亡、IL-6IL-8的释放,以及对自噬的诱导。采用甲基化DNA免疫共沉淀分析法评估DNA甲基化对PTPN2基因表达的调节。
结果:与OA患者相比,PTPN2RA患者的滑膜组织样本中显著高表达。接受抗TNF治疗的患者与非生物制剂治疗的患者相比PTPN2表达显著减少。PTPN2的表达在RA滑膜成纤维细胞(RASFs)明显高于OASFs。这种差异表达不受DNA甲基化的调节。TNFTNF联合IL-1β、或LPS刺激后,PTPN2进一步上调表达。RA、强直性脊柱炎或系统性红斑狼疮患者或健康对照组的PBMCs中基础PTPN2的表达无显著性差异。最有趣的是,沉默PTPN2RASFs炎性细胞因子IL-6的产生显著增加但不影响IL-8水平。此外,功能分析表明高水平PTPN2促成了RASFs对凋亡的抵抗并增加了自噬。
结论:这是第一个在RASFs中展示PTPN2可调节IL-6的产生、细胞死亡和自噬的研究。我们的研究结果表明,PTPN2通过滑膜成纤维细胞参与了RA的发病机制。

(18)在自身免疫性关节炎中Foxp3+T细胞向TH17细胞的病理性转变Nat Med 2014 ;20(1):62-8(浙医二院 吴新宇下载
自身免疫性疾病常由调节性T细胞(Treg)和产生白介素-17IL-17)的T细胞的失衡所致;后一细胞的来源还不太清楚。Foxp3Treg发挥抑制功能所必须的,但Foxp3的稳定性尚有争论。在此,我们证明源自Foxp3+T细胞的TH17细胞在自身免疫性关节炎发病机制中起关键作用。在关节炎中,CD25loFoxp3+CD4+T细胞丧失表达的Foxp3(称之为exFoxp3细胞)并转化成TH17细胞。命运映射分析显示表达IL-17exFoxp3细胞(exFoxp3TH17)聚集于炎症性关节中。Foxp3+CD4+T细胞向TH17细胞的转化由源自滑膜成纤维细胞的IL-6介导。与源自初始CD4+T细胞的TH17细胞相比,这些exFoxp3TH17细胞是更有效地破骨细胞形成T细胞。此外,exFoxp3TH17细胞以表达Sox4,趋化因子(C-C基序)受体6CCR6),趋化因子(C-C基序)配体20CCL20),IL-23受体(IL-23R)和核因子κ B受体活化因子配体(RANKL,也称之为TNFSF11)为特点。小鼠适应性转移自身反应性或经抗原刺激产生的D25loFoxp3+CD4+T细胞后予第二次胶原免疫,小鼠关节炎发生和严重程度明显增加,且这一现象与大多数转移T细胞丧失表达FoxP3有关。我们观察发现活动性类风湿关节炎(RA)滑膜中有IL-17+Foxp3+T细胞,这表明可塑性的Foxp3+T细胞促成了RA的发病机制。这些发现证实了致病性TH17细胞中FoxP3的不稳定性在自身免疫性疾病中的病理重要性。

(19)RANKLOPG基因对RA骨与关节损伤的作用Clinical and Experimental Rheumatology 2014; 32: 697-704(深圳市第四人民医院 朱浪静下载

目的:本文的目的是观察核因子κB激活受体配体(RANKL)基因(TNFSF11)和骨保护素(OPG)基因(TNFRSF11B)的单核苷酸多态性(SNPs)对类风湿关节炎(RA)患者骨和关节破坏的影响。
方法:采用病例对照设计分析了200RA患者和201例匹配的对照者,对他们的样本进行基因分型。检测骨密度(BMD)和血清OPGRANKL水平。记录临床和实验室参数,采用Sharp评分对RA的双手放射学改变进行评估。
结果:我们的结果显示,TNFRSF11B (rs2073618rs3102735) TNFSF11 (rs2277438)的等位基因和基因型分布频率在RA和对照者之间没有显著区别(p>0.05)。与有TNFSF11 (rs2277438) AAGG基因型的患者相比,有TNFSF11 (rs2277438) AG基因型的RA患者第3、第4、第2–4腰椎的BMD值显著降低(p<0.05–0.01),且Sharp评分显著升高(p<0.05)RA组比对照组有更高的血清RANKL水平、RANKL/OPG比例以及更低的血清OPG水平(p<0.05–0.0001)。有RANKL-rs2277438杂合子基因型(AG)RA患者比有纯合子基因型(AAGG)的患者有更高的血清RANKL (p<0.05)水平。
结论:这些结果提示TNFRSF11B (rs2073618rs3102735)TNFSF11 (rs2277438)SNP可能并非中国汉族人群RA患者的易感基因。TNFSF11 (rs2277438)SNP可能对RA的骨和关节破坏有重要影响。

(20)NLRP3炎症体通过A20负调节保护关节炎Nature 2014;512:69-73(浙医二院 吴新宇

 类风湿关节炎是一种影响1-2%世界人口的慢性自身炎症性疾病,它以广泛的关节炎为特征。白介素-1是类风湿关节炎中一种重要的软骨破坏的炎症介质,但因为缺乏合适的由炎症体导致的疾病动物模型,我们对类风湿关节炎中导致白介素-1β产生的上游机制的理解很有限。髓细胞特异性缺陷类风湿关节炎易感基因A20/Tnfaip3A20myel-KO)的小鼠可自发形成与人类类风湿关节炎相似的侵蚀性多关节炎。A20myel-KO小鼠的类风湿关节炎不因缺陷肿瘤坏死因子受体1而缓解。然而,我们发现这一过程主要依赖于Nlrp3炎症体和白介素-1受体信号。在巨噬细胞中缺陷A20后,由可溶性和晶体性Nlrp3刺激剂刺激的,由Nlrp3炎症体介导的caspase-1的活化,凋亡和白介素-1β的分泌明显加强。而Nlrc4AIM2炎症体的活化没有被改变。重要的是,在体内,Nlrp3炎症体活化加强可促成类风湿关节炎病理,Nlrp3, caspase-1和白介素-1受体缺陷可明显保护A20myel-KO小鼠类风湿关节炎炎症和软骨破坏。这些结果揭示A20是新的Nlrp3炎症体活化的负调控因子,A20myel-KO小鼠也是第一种在类风湿关节炎病理中研究炎症体作用的实验性模型。

(21)IgG4抗体可加剧RA慢性抗体介导的炎症反应ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY 2014665):1133–1140(南京鼓楼医院陈智勇)下载

RA各病程阶段都可表达抗IgG4铰链抗体,并且可能加重抗体介导的慢性炎症反应
目的:在RA中,慢性炎症可形成新的抗原表位,从而产生新的自身抗体如抗环瓜氨酸蛋白抗体(ACPA)。这些抗体随后可被炎症相关的蛋白酶片段化,从而产生F(ab')2片段。F(ab')2片段的铰链区可作为一种新的抗原表位,从而产生抗铰链区抗体(AHA),这种抗体可能对(片段化的)自身抗体的功能起到调节作用。本研究的目的为研究在不同阶段的RA患者中AHA的表达和特异性,并研究其功能。
方法:采用放射免疫法检测正常人、晚发RA的献血者、关节痛患者、早期RA患者和已确诊RA的患者的AHA。采用抑制试验研究AHA的特异性,采用C4b沉淀分析研究其补体活化能力。
结果:已确诊RA患者中存在针对IgG1IgG2IgG4的铰链区的自身抗体,其中抗IgG4铰链区体特异性最高(阳性率分别为正常人1%、晚发RA的献血者3.8%、关节痛患者13%、早期RA患者19%、已确诊RA患者16%)。抗IgG4铰链抗体具有亚型特异性,能恢复IgG4F(ab')2片段引起的C4b沉淀。在关节痛患者和早期RA患者中,抗IgG4铰链抗体与类风湿因子和ACPA有关。
结论:RA患者表达抗IgG4铰链抗体,该抗体对RA敏感性较低但特异性较高。由于相当一部分ACPA可能为IgG4亚型,抗IgG4铰链抗体可能为ACPA介导的一种炎症反应。

(22)早期RAM-Ficolin水平可反应疾病活动、预测疾病缓解 Arthritis Rheum. 2013 Dec;65(12):3045-50(编译:浙二医院 风湿免疫科 吴新宇)下载

【目的】评估未使用缓解疾病抗风湿药物(DMARD)的早期类风湿关节炎(RA)患者的血浆M-Ficolin浓度,明确M-Ficolin浓度与疾病活动标记物的关系,明确M-Ficolin在28个关节疾病活动评分(DAS28)方面的预测价值。
【方法】研究对象包括180名未使用DMARD的早期RA患者,这些患者参与了一项关于使用甲氨蝶呤和关节内糖皮质激素注射同时加阿达木单抗或安慰剂/阿达木单抗的随机对照试验。此外还评估了100名健康对照和51名慢性RA患者。使用夹层式时间分辨免疫荧光分析法对血浆M-Ficolin进行量化。
【结果】基线时,新诊断的活动性、未使用DMARD的RA患者组M-Ficolin水平最高。积极治疗1年后,这些患者的M-Ficolin水平下降26%。基线M-Ficolin水平与7个疾病活动标记物中的5个相关,包括DAS28和健康评估问卷(HAQ);1年时仍观察到了相似的相关性。多元逻辑回归分析表明,基线时M-Ficolin水平的高是达不到DAS28缓解(让步比[OR]4.18,95%置信区间[95% CI] 2.02–8.63)或低疾病活动度(OR 2.45, 95% CI 1.13–5.28)的标志。基线M-Ficolin水平在最低四分位的对1年后达到低疾病活动度的预测敏感性是29%,特异性是93%,阳性预测值是95%。
【结论】早期RA患者血浆M-Ficolin水平高与基线和1年时的DAS28和HAQ评分高相关。在多变量分析中,M-Ficolin水平低是疾病缓解和低疾病活动最有力的预测指标。

(23)RA滑膜存在一种不同的分泌CXCL13CD4+T细胞亚群 Arthritis Rheum. 2013 Dec;65(12):3063-72(编译:浙二医院 风湿免疫科 吴新宇)下载

【目的】类风湿关节炎(RA)患者滑膜中有一种产生CXCL13的CD4+T细胞亚群,CXCL13是一种化学趋化因子,在生发中心形成过程中起关键作用。本研究旨在明确这一细胞群体与已知T辅助细胞亚群和促炎性细胞因子的关系,并同时明确这些细胞是怎么产生的。
【方法】检测RA滑膜组织中CD4+T细胞的Th标记物和CXCL13的表达,并检测在CXCL13产生的过程中参与的促炎性细胞因子。我们也观察明确CXCL+CD4+T细胞是否可以被诱导。
【结果】RA滑膜组织中的CXCL13+CD4+T细胞不表达γ干扰素(IFNγ),白介素-4(IL-4),IL-17,FoxP3,CXCR5,而表达低水平的可诱导的T细胞共刺激因子,这表明这一细胞群是一种不同的人CD4+T细胞亚群。来自RA滑膜表达低水平CXCL13的CD4+T细胞,经T细胞受体(TCR)刺激后,能迅速诱导CXCL13的产生,同时加用促炎性细胞因子支持长期的CXCL13的产生。这些结果表明,产生CXCL13的CD4+T细胞处于记忆状态,准备在TCR刺激下被活化,同时也表明促炎性细胞因子参与CXCL13的持续产生。源自健康志愿者血液的CD4+T细胞经TCR刺激联合补充促炎性细胞因子可诱导产生表达CXCL13,但不表达IFNγ的细胞群体。滑膜T细胞通过CXCL13依赖的方式招募CXCR5+细胞。
【目的】在RA滑膜中诱导产生的表达CXCL13的CD4+T细胞可能在招募CXCR5+细胞中起作用,如B细胞,循环滤泡辅助T细胞,同时也可能在炎症部位异位新生淋巴组织过程中起作用。

(24)局部滑膜组织中的TIE-2配结与早期关节炎患者发展为持续侵蚀性RA相关 Arthritis Rheum. 2013 Dec;65(12):3073-83(编译:浙二医院 风湿免疫科 吴新宇)下载

【目的】研究血管内皮生长因子(VEGF)和血管生成素信号在早期关节炎患者的诊断和疾病预后中的作用。
【方法】对55名尚未接受缓解疾病的抗风湿药物(DMARDs)治疗的早期关节炎患者(病程小于一年)进行前瞻性监测,并于基线和2年后将患者分类为未分化关节炎(UA)、类风湿关节炎(RA)或脊柱关节炎(SpA)。所有患者都在基线接受关节镜滑液活检。使用免疫组化评估了VEGF、VEGF受体、血管生成素1(Ang-1)、Ang-2、TIE-2和活化的p-TIE-2在滑膜中的表达。使用酶联免疫吸附试验检测了VEGF、Ang-1和Ang-2的血清水平。使用一个复合系统检测受Ang-1和Ang-2刺激后的巨噬细胞分泌产物。
【结果】Ang-1表达水平在基线RA患者和一段时间后达到RA标准(UA/RA)的UA患者中相似。但RA患者(P<0.05)或UA/RA患者(P<0.005)的Ang-1表达要比SpA患者高得多。RA患者(P<0.005)或UA/RA患者(P<0.05)的TIE-2和p-TIE-2要比SpA患者表达水平更高。Ang-1能大大促进肿瘤坏死因子依赖的巨噬细胞产生细胞因子和趋化因子,而这些细胞因子被发现在早期RA患者滑液中表达升高。在RA中,相对TIE-2活化程度能预测侵蚀性疾病的发展(R2 = 0.35, P <0.05)。
【结论】RA最早阶段能观察到TIE-2在局部滑膜中配结,表明TIE-2信号可能促进疾病的发生和发展,或表明其试图保护这些过程。早期针对TIE-2信号的治疗或许有益于改善关节炎结局。

(25)RA小鼠模型的自身抗原提成不足和耐受失败 ARTHRITIS & RHEUMATISM 2013;65(11): 28472856(编译:浙二医院 风湿免疫科 吴新宇)下载

【目的】在K/BxN小鼠的类风湿关节炎模型中,即使磷酸葡糖异构酶(GPI)表达普遍,T细胞对它的反应也会逃脱阴性选择。我们想确定GPI提成不足能否解释阴性选择的失败和关节炎的发展。
【方法】为了增强GPI抗原提成,我们培养了表达GPI膜结合形式(mGPI)的转基因小鼠,并将其与K/BxN杂交。我们合成KRN T细胞受体α链的单克隆抗体,以检测GPI特定T细胞的命运。
【结果】mGPI-转基因小鼠能更高效地提成GPI,阴性选择会大大增加,且会抑制关节炎。有趣的是,胸腺阴性选择在这些小鼠中依然不完全,外围淋巴器官中逃脱的自身反应T细胞为无反应性,这表明自身抗原提成的增加会诱导外周耐受。尽管诱导了针对GPI的明显的耐受,这些小鼠还是得了慢性消耗性疾病,表现为上皮异型增生性结肠炎,同时Treg明显减少。
【结论】这些数据表明,自身抗原表达或提成不足会造成K/BxN小鼠的中枢和外周耐受缺陷。我们的发现也证明:自身抗原水平不足或许能引起自身免疫的发展。

(26)抗原诱导关节炎的关节周围骨丢失ARTHRITIS & RHEUMATISM 2013;65(11):28572865(编译:浙二医院 风湿免疫科 吴新宇)下载

【目的】关节炎中的骨丢失是一个以骨侵蚀,关节周围和一般骨丢失为特征的综合过程。抗原诱导的关节炎(AIA)主要用于研究滑膜炎和包括骨侵蚀在内的关节破坏的;但关节周围骨丢失很少被详尽的研究。本研究旨在为关节周围骨丢失描述和建立一个AIA模型,同时明确源自NADPH氧化酶2(NOX-2)的活性氧在关节周围骨丢失中的重要性。
【方法】通过给小鼠的一个膝关节局部注射抗原来诱导关节炎,另一膝关节用于无关节炎的对照。在研究终点,收集小鼠膝关节组织进行组织学评估。使用周围定量CT评估关节周围骨密度(BMD)。使用流式细胞技术分析滑膜和骨髓细胞。
【结果】AIA可致关节周围骨小梁BMD降低,同时关节滑膜组织的前破骨细胞,中心粒细胞和单核细胞的频率增加。诱导关节炎会增加ROS的产生。然而,在缺乏NOX-2催化的ROS的Ncf1*/*小鼠和对照小鼠中诱导的关节炎所导致的关节周围骨小梁BMD的下降相似。
【结论】AIA会造成关节周围骨丢失,这与炎症细胞和破骨细胞的局部作用有关。此外,我们使用此模型的观察结果表明,源自NOX-2的ROS并不是炎症介导的关节周围骨丢失所必须的。因此,AIA可作为一种模型用于研究局部炎症介导骨丢失的机制。

(27)RAFractalkine/CX3CL1合成和脱落机制 ARTHRITIS & RHEUMATISM 2013;65(11):28142825(编译:浙二医院 风湿免疫科 吴新宇)下载

【目的】在类风湿关节炎(RA)滑液成纤维化细胞(RASFs)和佐剂诱导的大鼠关节炎(AIA)中评价fractalkine(FKN)/CX3CL1的合成和脱落机制。
【方法】使用免疫染色、定量逆转录聚合酶链反应和免疫印迹法确定肿瘤坏死因子α(TNFα)和/或干扰素-γ(IFN-γ)对人类RASFs 中FKN合成和脱落的影响。使用化学抑制剂和小干扰RNA(siRNA)评估蛋白酶和信号通路的作用。评估了细胞裂解物中20S蛋白酶体的活性和细胞核中NF-κB/p65与DNA的结合,在大鼠AIA中研究了这些发现的体内关联。
【结果】在RASFs中, TNFα和IFN-γ联合刺激会在24小时内诱导细胞表达FKN。在TNFα/IFN-γ刺激24-72小时后,ADAM-17的激活(而非ADAM-10的激活)在一定程度上介导可溶性FKN(sFKN)的蛋白水解脱落和释放。与siRNA对照相比,ADAM-17 siRNA明显会抑制由TNFα/IFN-γ诱导的sFKN的产出(减少了 ~33%)。由TNFα/IFN-γ诱导的sFKN释放明显会受ADAM-17, p38 MAPK, 蛋白酶体的抑制剂或组织蛋白酶的抑制,但不会受caspase3或钙蛋白酶抑制剂的抑制。由TNFα/IFN-γ诱导的蛋白酶体活化也与IκBα和p38 MAPK磷酸化迅速降解有关。体内研究发现,AIA小鼠关节的FKN表达增加,这与ADAM-17和磷酸化的p38 MAPK表达增加有关。
【结论】我们的发现对ADAM-17、p38 MAPK、组织蛋白酶和蛋白酶体通路在FKN表达和脱落中的作用提供了新的认识。调节这些通路可能会抑制FKN介导的炎症和组织破坏。

(28)脂多糖通过诱导蛋白酶HTRA-1表达增加胶原诱导的关节炎小鼠的发病率 ARTHRITIS & RHEUMATISM 2013;65(11): 28352846(编译:浙二医院 风湿免疫科 吴新宇)下载

【目的】蛋白酶HTRA-1与类风湿关节炎(RA)密切相关。控制HTRA-1表达的分子机制目前还不清楚。本研究是在胶原诱导的关节炎小鼠和RA患者的滑膜细胞中明确Toll样受体(TLRs)在HTRA-1表达过程中的调节作用。
【方法】分别使用实时聚合酶链反应和酶联免疫吸附试验,检测经TLR配体处理后的小鼠成纤维细胞,小鼠巨噬细胞,新鲜分离的RA患者滑膜细胞的HTRA-1信使RNA和蛋白的产生。使用临床积分和组织病理学分析明确关节炎的发生率和严重程度。使用抗HTRA-1单克隆抗体明确HTRA-1参与脂多糖(LPS)增加小鼠关节炎发生率和严重程度。使用特异性抑制剂,RNA干扰,双荧光素酶报告载体,染色质免疫沉淀评价参与HTRA-1表达的信号通路。
【结果】是LPS和tenascin-C,而不是其他被检测的TLR配体强烈诱导HTRA-1的表达。LPS明显增加了关节组织中HTRA-1的表达,同时也增加了CIA小鼠关节炎的发生率和严重程度。使用抗体阻断HTRA-1可明显降低由LPS促成的CIA的疾病严重程度。在小鼠和人类细胞中,抑制NK-KB可明显减少由LPS诱导的HTRA-1的表达。双荧光报告载体和ChIP分析显示p65直接与HTRA-1启动子结合(氨基酸347)。
【结论】我们的发现表明在成纤维细胞和巨噬细胞中,TLR-4活化导致的HTRA-1表达增加是通过NF-KB通路实现的。HTRA-1参与了LPS加重CIA的过程。本研究对LPS/TLR-4调节HTRA-1表达及HTRA-1在RA发病机制中的作用提供了新的认识。

(29)ADAM15通过调节粘着斑激酶信号通路抑制滑膜成纤维细胞凋亡 ARTHRITIS & RHEUMATISM 2013;65(11):28262834(编译:浙二医院 风湿免疫科 吴新宇)下载

【目的】通过使用基因毒应急或使用在RA患者滑液中浓度高的促凋亡的FasL刺激,诱导细胞凋亡,从而研究ADAM15(一种在类风湿关节炎(RA)滑膜中上调的解整合素金属蛋白酶)在特征性抗RA滑膜成纤维细胞(RASFs)凋亡中的作用。
【方法】使用DNA损伤制剂camptothecin或FasL诱导RASFs细胞凋亡,再通过使用酶测定和annexin ⅴ染色,明确Caspase3/7的活性和总RASFs的凋亡率。使用免疫印迹分析磷酸化信号蛋白。使用RNA干扰技术沉默ADAM15表达。通过酶联免疫吸附技术明确NF-KB活性
【结果】当使用特异性的小干扰RNAs下调ADAM15后,暴露于camptothecin或FasL的RASFs表现为明显更高的Caspase3/7活性。在FasL的刺激下,RASFs粘着斑激酶(FAK)和c-Src(Src)被磷酸化,磷脂酰肌醇-3激酶和转录因子NF-KB被激活。ADAM15 蛋白表达抑制后凋亡明显下降,这一现象表明FasL诱导的抗凋亡激酶和NF-KB的活化依赖于ADAM15。干扰FAK和Src的特异性抑制剂,如FAK抑制因子14和达沙替尼可明显诱导RASF凋亡,这一现象可以通过沉默ADAM15加强。
【结论】在FasL暴露于RASFs的情况下,ADAM15通过激活Src/FAK通路促成对RASFs凋亡的抑制。这一发现使得Src/FAK信号通路成为令人感兴趣的RA治疗干预新靶点。

(30)miR-223miR-16与早期类风湿关节炎疾病活动度相关 Ann Rheum Dis 2013;0:17(编译:浙二医院 风湿免疫科 叶绿)下载

【背景】:识别早期诊断治疗反应的参数有利于防止早期类风湿关节炎患者(ERA)进行性关节破坏。miRNA有潜在生物标记物的功能,并且在长病程RA中已发现miRNA表达改变。
【目的】:分析ERA患者血清中与RA相关的miRNA,识别出疾病早期的生物标记物,临床活动或疾病预后的预测因子。
【方法】:从ERA患者血清中提取总RNA(慢作用抗风湿药治疗前和治疗3月和12个月后),在长病程RA和健康人中采用苯酚氯仿法提取。采用Taqman荧光定量 RT-PCR法检测miR-146a, miR-155, miR-223, miR-16, miR-203, miR-132 和 miR-124a的表达。
【结果】:与长病程RA患者相比,ERA患者miR-146a, miR-155和 miR-16表达水平较低。追踪随访中发现,miR-16在治疗3月后的变化与疾病活动度降低相关(P=0.002)。在初治的ERA患者中,miR-223水平与治疗3月(P=0.003)和12月(P=0.011)后CRP(P=0.008),DAS28(P=0.031)和DAS28的变化相关。然而,无论miR-16还是miR-223在ERA患者和健康人中都无显著差异。
【结论】:在ERA患者的血清中, miR -146a,miR -155和miR-16的表达差异可能是该疾病早期阶段的特征。研究者建议将miR -223作为疾病活动的标志以及将miR- 16和miR -223作为疾病预后的预测因子。

(31)RA孕妇的循环细胞因子影响胎儿生长 Ann Rheum Dis 2013 72: 1995-2001(编译:浙二医院 风湿免疫科 吴新宇)下载

【背景】孕期类风湿关节炎(RA)活动性高会造成胎儿出生体重更轻。介导胎盘生长和重塑的循环细胞因子,在活动性RA中水平更高。
【目的】评估RA孕妇的血清细胞因子水平对胎儿出生重量的影响。
【方法】本研究是一项关于RA和怀孕的前瞻性PARA研究的组成部分。本研究共纳入161名RA孕妇和32名健康孕妇。主要检测指标是出生重量SD评分(出生重量SDS),并在孕前、怀孕前三个月和怀孕后三个月三个时间点明确SDS与母体血清白介素-10(IL-10)、白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNFα)的水平的相关性。同时研究了相应细胞因子基因中的单核苷酸多态(SNPs)。
【结果】怀孕前三个月期间,16%的RA患者检测到了IL-10,71%的RA患者检测到了IL-6,所有RA患者都检测到了TNFα。在此期间,IL-10水平较高(差异=0.75; p=0.04)的RA孕妇的胎儿平均出生重量SDS更高,IL-6水平较高(差异=0.50; p<0.01)的平均出生重量SDS更低。此外,在其它时间点未发现相关性,也未发现与TNFα水平有相关性。细胞因子水平与相应的SNPs不相关。
【结论】RA孕妇的IL-10和IL-6水平与胎儿生长相关。在怀孕前三个月,IL-10水平高与出生重量SDS更高相关,IL-6高与出生重量SDS更低相关,即使经疾病活动度纠正后也是如此。

(32)由炎性单核细胞表达的NAMPT介导关节炎的发生 Ann Rheum Dis 2013;72:1717–1724(编译:浙二医院 风湿免疫科 吴新宇下载

【目的】烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)/前-B-细胞集落增强因子/内脂素可发挥多种功能,并与类风湿关节炎发病机制相关。为了解其在关节炎中所发挥的作用,同时考虑到NAMPT为一种新型固有免疫调节因子,我们通过对炎症单核细胞进行选择性基因敲除,研究单核细胞来源的NAMPT在试验性关节炎中的功能。
【方法】小鼠静脉注射由DMAPAP阳离子脂质体包装的靶向NAMPT 的siRNA(si NAMPT)或非靶向的siRNA(siCT),并明确Ly6Chigh和Ly6Clow单核细胞亚群siRNA转入和NAMPT的表达。胶原诱导的关节炎(CIA)小鼠疾病发作后,每周对其使用siNAMPT或siCT进行治疗,同时对其进行临床特征评价。分析了T辅助细胞比例、细胞因子的产生和产生IL-6的Ly6Chigh单核细胞的比例。使用包含纯化的CD14单核细胞和自体CD4 T细胞共培养系统,并对CD14单核细胞转染siCT或siNAMPT后, 进行NAMPT和细胞因子表达的检测,产生IL-17的CD4 T细胞比例的检测。
【结果】静脉注射后,siRNA优先被Ly6Chigh单核细胞摄取,在Ly6Chigh单核细胞中siRNA介导的NAMPT沉默抑制了CIA的发生。这一效应与下列因素相关:Ly6Chigh单核细胞产生IL-6减少、Th17细胞比例减少、自身抗体滴度降低、炎症关节中单核/巨噬细胞和中性粒细胞的激活和浸润减少。此外,在体外,我们发现由RNA诱导NAMPT沉默的CD14单核细胞可以减少产生IL-17的CD4 T细胞的比例。
【结论】我们的研究结果表明,Ly6Chigh单核细胞中的NAMPT表达会促进炎性关节炎的许多下游效应的产生,证明可通过靶向Ly6Chigh单核细胞中的致病基因(如NAMPT)对关节炎进行治疗干预。

(33)IL-17/Th17介导的滑膜炎独与IL-22无关 Ann Rheum Dis 2013;72(10):1700-7(编译:浙二医院 风湿免疫科 吴新宇下载

【背景】白介素(IL)-17A和Th17细胞在T细胞-介导的滑膜炎中发挥重要作用。除IL-17A外,Th17细胞还会产出IL-22。新近发现的Th22细胞,会产出IL-22,而非IL-17。然而,我们仍不知道IL-22和Th22细胞是否会促成T细胞-介导的滑膜炎。因此,我们研究了IL-22和Th22细胞诱发滑膜炎的潜力,以及IL-22是否是T细胞-介导的实验性关节炎的必须因素。
【方法】从类风湿关节炎(RA)患者外围血和滑液中识别并分选出Th17和Th22细胞。对RA滑膜纤维母细胞(RASF)和初始T细胞群进行共培养。在IL-22缺陷小鼠和野生小鼠中进行的体内实验,通过诱发T细胞-介导的关节炎,研究IL-22对滑液炎的影响。
【结果】RA患者外周血Th17和Th22细胞亚群会升高,同时,这两群细胞也存在于RA滑液中。在T细胞-RASF共培养中,在 IL-17A存在的情况下,IL-22对IL-6、IL-8、基质金属蛋白酶-1 (MMP-1)和MMP-3产出的影响有限。此外,与Th22细胞相比,外围血和滑液Th17细胞能使RASF诱发这些细胞因子产生的能力更强。同样,T细胞-介导的实验性关节炎在IL-22缺陷小鼠和野生小鼠中的滑膜炎和疾病严重度相似。
【结论】这些发现表明,IL-17A/Th17细胞-介导的滑膜炎与IL-22和Th22细胞无关。这表明T细胞-介导的滑膜炎的治疗重点应该是靶向IL-17A/Th17细胞,而不是IL-22/Th22细胞。

(34)IL-36α在银屑病和类风湿关节炎滑膜中的表达增高 Ann Rheum Dis 2013;72:1569-1574(编译:中山二院 风湿免疫科 朱浪静下载

背景:白介素(IL)-36α最近被描述为是在银屑病中具有致炎和明确致病性的IL-1细胞因子家族中的成员之一。
目的:探讨并比较IL-36α在银屑病关节炎(PsA)、类风湿关节炎(RA)和骨关节炎(OA)中的表达。
方法:采用免疫组织化学染色和免疫荧光染色对来自关节炎患者的滑膜组织进行了IL-36α、IL-36受体(IL-36R)和IL-36R拮抗剂(IL-36Ra)染色。采用蛋白印迹分析检测了细胞中的IL-36α蛋白水平。采用实时荧光定量PCR和多重检测试剂盒检测了IL-36α干预后滑膜成纤维细胞(FLS)细胞因子的表达情况。采用免疫印迹检测了滑膜成纤维细胞中IL-36α诱导的信号转导情况。
结果:炎性关节病患者滑膜衬里层和浸润的细胞中可见IL-36R和其配体IL-36及IL-36Ra表达。PsA和RA滑膜中IL-36α显著高于OA患者滑膜。CD138阳性浆细胞是IL-36α主要的细胞来源。PsA、RA和OA中IL-36R和IL-36Ra的表达没有差异。在功能上,IL-36α可通过p38/NFkB活化诱导滑膜成纤维细胞中IL-6和IL-8的表达。
结论:IL-36α在PsA和RA滑膜中表达升高,由组织中的浆细胞表达,并可诱导滑膜成纤维细胞产生IL-6和IL-8。因此,IL-36α可将浆细胞和滑膜成纤维细胞产生炎症因子连接起来,并可能是自身免疫与发生滑膜炎间的关键环节。

(35)NF-κB活化蛋白样位点是类风湿关节炎的风险位点 Ann Rheum Dis 2013;72:1249-1254(编译:北大人民医院风湿免疫科 徐传辉)下载

目标:既往研究显示NF-κB活化蛋白样位点(NKAPL)可能是类风湿关节炎(RA)的风险基因位点。本研究通过完成NKAPL的精细图,从而描绘其他更强的和/或与疾病独立相关的变异位点。
方法:检测1368位高加索RA患者和1471位对照染色体6p22.1上NKAPL的101个SNPs的基因型。通过logistic回归分析单因素相关性,最强相关的NKAPL SNPs位点在另一组加拿大和美国RA患者/对照队列中验证。
结果:通过精细图分析,在一个单倍体区确认了6个NKAPL变异位点,在组合的加拿大队列中的相关性为p≤5.6x10-8。在这些SNPs中,位于锌指结构193个基因中的rs35656932和NKAPL基因中的rs13208096经过条件性logistic回归分析,仍有显著性,提示它们是疾病的独立风险因素,并且这些结果可在美国队列中重复(Pcomb分别为4.24×10-10 和2.44×10-9)。经过SNPs标记于HLA-共享表位(SE)DRB1*0401的条件性分析后,这些相关性仍具有显著性;并且,这些相关性在HLA-SE阴性亚组中强于HLA-SE阳性亚组,提示HLA-DRB1 SE和NKAPL风险位点可能存在负性相互作用。
结论:本研究通过证明其他NKAPL变异位点对RA发病风险有显著影响,而且不同于HLA- DRB1位点,但与其有相互作用,因此NKAPL是RA的一个易感基因位点。

(36)数量还是质量?揭秘调节T细胞在类风湿关节炎中的作用:ARTHRITIS & RHEUMATISM 2013;65(3):552–554(编译:北京大学第三医院风湿免疫科 邓晓莉)下载

约25年前,甲氨喋呤的应用给类风湿关节炎和幼年特发性关节炎的治疗带来了革命性的变化。上世纪九十年代后期,生物制剂的应用带来了第二次革命。自从这些治疗方法引入以后,研发进展就没有停止过,新的生物治疗靶点和第二代生物制剂不停的产生。然而这些进展多数是治疗多样化和最优化方面的进展,而不是新的革命。类风湿关节炎和幼年特发性关节炎治疗方面的下一个挑战是重新建立自身免疫耐受,以达到长期无药缓解,即治愈。

相继在动物模型和人类发现的调节T细胞提供了一个建立和维持自身免疫耐受的全新的视角。调节T细胞通过其抑制其它免疫细胞如效应T细胞、自然杀伤细胞和抗原呈递细胞的能力来调节免疫反应。人类调节T细胞主要存在于CD4+CD25+CD127lowT细胞中,以表达FoxP3为特点。在多种实验模型中,调节T细胞确实制造了健康与自身免疫的不同,显示出其对于维持自身免疫耐受和免疫稳态的重要性。随后在存在免疫失调、多发内分泌疾病、肠病或者X连锁综合征的孩子中发现,FoxP3一个基因的突变导致了不可控制的炎症。这一发现引起人们猜想:人类自身免疫病中的慢性炎症可能是调节T细胞群的数量减少导致的。然而,进一步的研究发现,回答调节T细胞在人类中的作用这一问题的答 案更加复杂。

从人类免疫性疾病患者得到的外周血调节T细胞数量和功能的数据并不一致,具有争议。此外,研究已经越来越清楚的显示,表达FoxP3的T细胞不是一种同源细胞群,这一点使情况变得更加复杂。首先,FoxP3不是人类调节T细胞的一种肯定的标记物:传统T细胞在活化时可以暂时上调FoxP3的表达而细胞本身不具有免疫抑制功能,这一点使得鉴定和分离人类调节T细胞受阻。此外,FoxP3阳性的调节T细胞可能有一定程度的弹性或者不稳定性,在炎症情况下更容易分化为免疫抑制功能降低或者完全丧失的“效应T细胞样”亚型。更令人迷惑的是,新的研究资料显示调节T细胞不是一种类型:可以找到多种亚型,包括一些具有辅助T细胞特点但是保持了免疫抑制功能的特殊类型。

不同的研究者都报道在类风湿关节炎和幼年特发性关节炎患者的炎性关节滑液中调节T细胞的数量增加。这使得人们提出疑问:为什么这些滑膜中的调节T细胞不能控制炎症?是这个促炎环境太过强大使其不能克服?还是这些炎性滑液中的调节T细胞不是真正的调节T细胞、而是暂时上调FoxP3表达的效应T细胞伪装的?

在这一期Arthritis & Rheumatism中, Walter等提供了有希望解决这一问题的新的、重要的资料。在完成的非常优雅的体外实验中,Walter及其同事令人信服的展示了,活化的单核细胞不仅诱导CD4+CD45RO+CD25+CD127low调节T细胞产生抗炎细胞因子(白介素10),还促进促炎细胞因子的产生(白介素17、干扰素γ、肿瘤坏死因子α)。重要的是,虽然具有表达促炎细胞因子的能力,这些调节T细胞在体外仍然拥有调节表型,能够有效抑制T细胞增殖和细胞因子的产生。作者总结认为这些表达细胞因子的FoxP3阳性T细胞是真正的调节T细胞,在炎症局部可能具有很强的免疫抑制功能。这一点非常具有启发性,因为这些Th1样、Th17样的调节T细胞产生的正是与被生物制剂作为靶点进行干预的促炎免疫反应密切相关的细胞因子。

值得注意的是,Walter及其同事应用了一种体外研究体系,这一体系通过将抗原呈递细胞预先与滑液中占主导地位的细胞因子进行孵化来模仿调节T细胞在滑液中的活化。直接用活动性炎性关节来源的滑液来刺激这些细胞不太可行,而直接从类风湿关节炎患者滑液分离的细胞非常难以获得。该研究的一个重要不足之处在于:由于身处一个慢性炎症环境中,滑液来源的调节T细胞和抗原呈递细胞与他们在外周血中的同类细胞很可能不同。此外,虽然该研究用以检测T细胞功能的的体外抑制试剂是目前最好的技术,这些试剂有重要的局限性。他们仅仅反映了对于效应T细胞功能的抑制效果,而现实情况中还有更多的细胞种类参与了关节炎症的发生。最后,体外抑制不足以反映体内抑制情况。

虽然有这些不足之处,该研究在揭示调节T细胞在关节炎中的作用迈进了重要的一步。该研究结果支持了最近的观察结果,即炎性滑液中的调节T细胞是真正的、稳定的调节T细胞。此外,通过显示炎性环境中培养的调节T细胞不仅保留了抑制功能还获得了特异性促炎细胞因子抑制能力,研究者丰富了调节T细胞的表型和功能专业化定义。这包括了一个广阔的活化T细胞的平台,不仅包含真正的Th17细胞和Th1细胞,还包含可能平行发展、克隆、起着平衡作用的“Th1样的”“Th17样的”调节T细胞。

还有一些重要的问题没有解决,如效应细胞的作用等。不同的研究提示,与调节T细胞功能和数量的不足相比,效应T细胞抵抗的作用可能更加重要。有趣的是,抗原呈递细胞对于致敏调节T细胞和效应T细胞都至关重要。抗原呈递细胞之外的其他细胞,包括中性粒细胞,可能在影响调节T细胞功能的同时受其影响。

调节T细胞对于慢性炎症中免疫耐受的恢复至关重要,而Walter及其同事的工作强调了这些细胞可能在类风湿关节炎中起了调节作用。调节T细胞的全貌,包括他们的不同亚型、他们的功能以及他们与炎症局部其他免疫细胞的关系等,需要进一步的研究来揭示。这是一项挑战但是值得尝试,因为理解调节T细胞在关节炎中的作用有可能为治疗类风湿关节炎和幼年特发性关节炎带来创新性的线索。

(37)非HLA基因与类风湿关节炎发病相关性的meta分析:Seminars in Arthritis and Rheumatism 2013;43:29–38(编译:北大人民医院风湿免疫科 徐传辉)下载

目标:类风湿关节炎(RA)是有遗传因素和环境因素共同参与的复杂疾病。单独的遗传相关分析往往受限于小规模样本量,导致RA发病相关基因多态性结果的偏移。所以,meta分析可以提高统计分析的能力,解决这一问题。在此综述中,我们总结了目前关于非HLA基因与类风湿关节炎发病相关性的meta分析。
方法:在PubMed数据库中检索以下关键词:类风湿关节炎,meta分析,多态性。截至2012年11月中旬,共有79篇关于RA易感基因的文章符合标准。
结果:共有32个基因多态性与RA相关,其中某些基因具有人群特异性。但是,其中16个曾经证明与RA相关的基因变异体未能在meta分析中得到验证。
结论:这些总结的RA相关基因,若能进一步应用生物信息学和功能学研究明确其在RA发病中参与的途径,将来可能成为更好治疗RA的药物靶点。

(38)未经治疗的类风关患者BAFF和TACI基因表达增强:The Journal of Rheumatology 2013; 40(8):1293-1302(编译:浙二医院 风湿免疫科 叶绿)下载

【目的】:B淋巴细胞在类风湿关节炎(RA)的发病机制中起重要作用。抑制B淋巴细胞可使RA患者取得较好的疗效以及在RA患者中发现B淋巴细胞亚群的改变,本研究的旨在评估与B细胞存活和活化相关的基因表达变化是否在未经治疗的极早期RA患者中就已经存在(VERA;病程小于6周)。
【方法】:收集VERA患者外周血单个核细胞,使用PCR检测与B细胞存活和活化相关的基因表达,并与未经治疗的早期RA患者(病史小于1年),已接受治疗的RA患者以及其他未经治疗的早期关节炎。采用ELISA法检测血清BAFF(B细胞活化因子,属于肿瘤坏死因子家族)水平。
【结果】:BAFF基因表达和血清水平在VERA患者中最高。BAFF受体BAFF-R表达随疾病恶化而增加,而跨膜激活剂及钙调亲环素配体相互作用分子(TACI)在RA发病初期就升高。配对盒基因5表达在RA的所有阶段均升高。趋化因子受体5只在晚期RA表达升高。B细胞成熟抗原,激活诱导胞苷脱氨酶,B淋巴细胞诱导成熟蛋白,B细胞淋巴瘤因子2表达在各组无统计学差异。
【结论】:在RA发病初期,与B细胞存活和活化相关的基因表达发生变化,尤其是BAFF和TACI,并早于BAFF-R的变化。这些变化可导致RA发病初期自身反应性B细胞的产生。

(40)抗菌肽LL-37和rCRAMP与人类和大鼠的关节炎病发病相关Ann Rheum Dis 2013;72:1239–1248(编译:北大人民医院风湿免疫科 徐传辉)下载

背景:类风湿关节炎(RA)的中性粒细胞通过释放细胞毒性物质、抗菌肽、蛋白酶和其他炎症介质,诱发炎症,破坏关节组织。最近研究显示人源抗菌肽LL-37参与系统性红斑狼疮和银屑病的发病。
目标:阐明抗菌肽(AMPs)是否参与关节炎的发病。
方法:在关节炎患者和对照组的滑膜组织中测定LL-37的表达水平。在Pristane诱导关节炎(PIA)大鼠和CD4 T细胞诱导的PIA转移模型中检测大鼠的关节、血液和二级淋巴器官中的抗菌肽rCRAMP和防御素。通过免疫印迹方法检测关节炎大鼠血清中rCRAMP的IgG和IgM自身抗体,以及通过ELISA检测干扰素水平。
结果:关节炎大鼠滑膜组织和关节中的抗菌肽的表达显著升高。抗菌肽的表达在中性粒细胞和巨噬细胞/破骨细胞中最显著。Pristance注射大鼠的血液和脾脏中的抗菌肽表达也升高,在共表达粒细胞和单核细胞标记物的活化CD62L-细胞中表达最强。Pristane注射可导致血液中低密度粒细胞的累积。Pristane注射后,rCRAMP的表达增高与高水平的细胞死亡、干扰素水平的升高以及自身抗体的产生同时发生。
结论:我们的结果显著抗菌肽和β防御素与关节炎的病理变化同时发生。AMPs的高水平表达和释放可能通过系统性或局部性机制参与疾病的发生和/或维持。

(41)抗瓜氨酸肽抗体阴性的类风湿关节炎患者遗传易感性标记研究Ann Rheum Dis 2012;71:1984–1990(编译:许韩师中山大学附属第一医院风湿免疫科)

引言 目前已经有超过三十个基因位点被证实与类风湿关节炎(RA)易感性有关。大部分的研究都是在抗环瓜氨酸肽抗体(抗-CCP)阳性的RA患者中进行的,这个亚群中某些遗传关联性比抗-CCP阴性疾病更强,然而很少有研究能够强有力地解释这个问题。因此,作者通过一个抗-CCP阴性RA患者的大样本,对已证实的RA易感性位点进行了研究。
方法 RA患者和对照组均为英联邦高加索人种(4068例抗-CCP阳性RA,2040例抗-CCP 阴性RA),13009例健康对照,并收集血清学和遗传学资料。对HLA-DRB1基因型和36个单核苷酸多态性(SNP)进行检测,并对对照组和抗-CCP阳性组或抗-CCP阴性组之间分别进行关联分析。
结果 共同表位(SE)与抗-CCP阳性RA组和抗-CCP阴性RA组之间都呈现很强的关联性,但是后者的效应量(effect size)明显更低(效应比值=3.18,p<1.0E-96)。尽管与血清学状态无关,TNFAIP3上的一个非内含子标记GIN1/C5orf30,以及STAT4、ANKRD55/IL6ST、 BLK和PTPN22均与RA易感性相关联,后三个标记在经过多重检验校正后仍与抗-CCP阴性RA有显著关联性。虽然研究的检验功效超过了80%,但是没有发现其他标记(如AFF3、 CD28、TNFAIP3上的内含子标记)与抗-CCP阴性RA有明显的关联。
结论 这个迄今样本量最大的研究表明,RA的两种血清型之间在已知的与疾病相关的RA基因易感位点的关联强度、效应量和数量等方面存在差异,证实了它们可能是两个具有遗传学差异的亚群这一假说。

(42)高密度遗传图谱揭示新的RA易感基因位点Nature GenNetics,2012,44(12):1336-1342 (编译:叶绿浙江大学附属第二医院风湿免疫科)

研究者采用定制的单核苷酸多态(SNP)免疫芯片检测法进行了一项类风湿关节炎(RA)全基因组相关研究(GWAS),对186个基因位点进行基因分型。该研究对象为欧洲人,共计纳入11,475例RA患者和15,870例作为对照组。研究者对本次研究数据以及其他几项独立的GWAS研究数据(RA患者和对照组分别为2,363例和17,872例)进行荟萃分析。该研究发现14个新的RA易感基因位点,其中9个与RA相关,5个与抗环瓜氨酸肽抗体阳性的疾病相关。研究表明,与欧洲人RA明确相关的易感基因位点共达46个。该研究明确了相关性最强的19个基因位点,6个次要的独立的基因位点以及4个低频变异的基因位点。生物信息学分析强有力地提示了7个基因位点中的SNP有致病作用。本研究揭示了高密度遗传图谱基因分型在后续功能学研究中的优势。

(43)瓜氨酸HSP90亚型可作为RA相关的间质性肺炎的新型自身抗原ARTHRITIS & RHEUMATISM 2013;65(12):869–879(编译:叶绿浙江大学附属第二医院风湿免疫科)

【目的】部分类风湿关节炎(RA)患者可罹患关节外并发症包括间质性肺炎(ILD)。由于缺乏评估RA患者罹患间质性肺炎风险的标准化方法,因此本研究的目的旨在发现类风湿关节炎相关性间质性肺炎(RA-ILD)独特的血清学标志物。
【方法】收集RA并发ILD患者和RA未并发ILD患者的血清,使用K562细胞提取物对瓜氨酸化和非瓜氨酸化蛋白进行免疫沉淀。通过不同免疫沉淀可鉴定RA-ILD患者血清中的瓜氨酸化蛋白,并对此蛋白进行质谱分析。然后这些候选蛋白作为酶联免疫吸附法(ELISAs)抗原底物,高通量筛选RA患者、RA-ILD、混合性结缔组织病(MCTD),或特发性肺纤维化患者血清。
【结果】免疫沉淀的差别和后续的质谱测序确定瓜氨酸Hsp90a和Hsp90β亚型是RA-ILD患者的候选自身抗原。酶联免疫吸附法结合非瓜氨酸和瓜氨酸HSP90亚型作为抗原底物表明,相对于单纯RA患者(未合并ILD),MCTD患者和特发性肺纤维化患者的血清,瓜氨酸Hsp90亚型优先识别RA-ILD患者血清----中度灵敏性(20-30%),高度特异性(> 95%)。
【结论】本研究表明,基于免疫沉淀差异所识别的瓜氨酸蛋白提取物可作为一种新的自身抗原发现方法。应用这些技术鉴定出的瓜氨酸化Hsp90α和Hsp90β亚型,是将RA-ILD从RA-未合并ILD、MCTD、IPF中鉴别出的一种有效自身抗体。因此,抗瓜氨酸化Hsp90α/β自身抗体可能成为一种有效的RA-ILD的生物标记物。

(44)CTLA-4CD28轴对RA关节炎症的影响ARTHRITIS & RHEUMATISM 2013;65(1):81–87(编译:叶绿浙江大学附属第二医院风湿免疫科)【目的】共刺激分子CD28和CTLA-4在RA发病机制的重要作用已在基因相关性研究和临床成功应用CTLA-4Ig治疗RA中得到证实。本研究的目的是探讨CTLA-4/CD28轴在RA患者关节局部应用CTLA-4Ig所起的作用。
【方法】采用荧光激活细胞分选术从RA患者外周血和滑液分选得到CTLA-4-和CTLA-4+T辅助细胞,并使用定量PCR技术分析细胞前炎症因子和抑炎因子的表达。同时,在体外实验分析:通过抗CTLA-4 Fab片段阻断CTLA-4或CTLA-4Ig阻断B7(CD80/CD86)分子后T辅助细胞细胞因子的表达。
【结果】CTLA-4+ T辅助细胞出现在所有RA患者滑液中,且与CTLA-4- T细胞相比,它们表达IFNr, IL17和IL10均增加。选择性阻断T辅助细胞CTLA-4导致IFNr, IL2和IL17水平增加。通过使用CTLA-4Ig阻断T辅助细胞(来自RA患者滑液)CD28和CTLA-4导致前炎症因子IFNr, IL2减少及抑炎因子IL10和TGFbeta增加。
【结论】本研究证实CTLA-4/CD28轴不仅是RA全身性的药物治疗靶点,也是潜在的局部应用共刺激因子阻断剂CTLA-4Ig治疗RA的靶点。

(45)遗传图谱确定RA新的易感基因位点Nature GeNetics 2012 ;44 :12(编译:潘正论山东省立医院风湿免疫科)

Jane Worthington等在欧洲人后裔中进行了一项类风湿关节炎全基因组关联研究(GWAS),他们使用定制的免疫芯片针对与12种自身免疫病有明确关联的186个位点进行密集的基因分型。该研究纳入了11,475例RA患者和15,870例对照,对129,464个通过质控且MAF>1%的单核苷酸多态性位点(SNPs)进行基因分型。并纳入既往四项GWAS研究(共计2,363例RA患者和17,872例对照)进行荟萃分析。
该研究共发现了14个新的RA易感基因位点(TYK2, IRAK1, TLE3, RASGRP1, PADI4, IL6R, IRF8, ARID5B, IKZF3, RUNX1, POU3F1, RCAN1, CD5 and GATA3),其中9个与RA关联,另外5个与环瓜氨酸多肽抗体阳性的RA关联。至此,明确与欧洲人后裔RA有关联的位点达到46个。该研究还明确了19个关联基因中关联性最强的SNPs,6个次要的但具有独立关联效应的SNPs,并确定了4个低频变异的位点的关联效应。生物信息学研究提示7个位点中的SNPs具有致病效应。本研究说明了密集基因分型的优势以及研究结论对在随后的功能学研究的重要作用。

(46)关于阻断白介素-6特别是白介素-受体抑制剂对RA和其他炎症性疾病的影响的共识声明Ann Rheum Dis 2013;72:482–492(编译:叶绿浙江大学附属第二医院风湿免疫科)

[背景] 自从批准托珠单抗(tocilizumab,TCZ)用于治疗类风湿关节炎(RA)和幼年特发性关节炎(JIA)以来,关于TCZ及其他IL-6受体和配体抑制剂均针对各种类型的RA和其他炎症性疾病进行了多种临床试验,对抑制白细胞介素6(IL-6)信号途径进行评估。基于证据和专家意见的基础上,本共识文件报告干扰IL-6通路的作用。

 [方法] 多位RA治疗的国际专家和RA患者起草了这份共识。针对TCZ和其他IL-6通路抑制剂治疗RA和其他疾病方面的研究进行了系统性文献检索。随后,汇集已发表的证据和专家意见,指导委员会及更广泛的专家委员会(均包括RA患者在内)提出了最新的共识声明。

 [结果] 这份共识包括了TCZ在不同RA患者人群中作为联合或单一治疗用药情况,包括临床、功能、结构等方面。这份文件还给出了作为第二适应症应用于欧洲JIA患者和非适应症。对包括靶向针对IL-6受体或IL-6作为追加用药的一些早期临床试验结果也进行了评估。评估了包括血液系统、肝脏、代谢系统以及感染相关的安全性情况 [结论] 这份共识指出了应用TCZ的时机、相关适应症、禁忌症、筛查、剂量、合并用药、疗效评估及安全性等方面要点。本文件旨在给临床医师、患者、管理者及费用支付者提供IL-6通路抑制剂的应用时机和局限性方面的相关信息。

(47)阻断白介素6对类风湿关节炎和其他炎性风湿病的影响:系统文献回顾和荟萃分析的共识Ann Rheum Dis 2013;72:583–589(编译:张婷浙江大学附属第二医院风湿免疫科)
背景:阻断白介素6(IL-6)介导的效应以抑制炎症级联反应,是慢性炎症性疾病的一个治疗方向。Tocilizumab是唯一获批用于类风湿关节炎(RA)和幼年特发性关节炎(JIA)的IL-6抑制剂(IL-6i),但其他以IL-6或其受体为靶目标的药物在多种适应症的应用也正在研究中。
目的:回顾已发表文献中IL-6i在治疗炎症性疾病的安全性和有效性。
方法:在Medline和Cochrane、EULAR和美国风湿病学会会议摘要以及http://www.clinicaltrials.gov中,对文献进行系统性检索。
结果:多项证据支持tocilizumab在未应用DMARD、或DMARD和TNFi治疗无效的RA患者中的有效性。随机比较表明了tocilizumab治疗JIA有效,但在强直性脊柱炎(AS)中未显示优势。其他适应症目前尚在研究中。其他IL-6i疗效相近;安全性尚可。
结论:IL-6i在RA和JIA中安全、有效,但在AS中未显示有效。在其他疾病中应用的初步结果有待证实。

(48)瓜氨酸钙网蛋白增强RA共同表位信号J Rheumatol 2013;40:228-235 (编译:吴新宇浙江大学附属第二医院风湿免疫科)

【目的】瓜氨酸化蛋白在类风湿关节炎患者中具有免疫原性,特别是对于那些具有HLA-DRB1等位基因共表位(SE)的患者。其中涉及的相关机制尚未被发现。我们之前的研究发现,SE作为配体可与细胞表面的钙网蛋白(CRT)结合并导致免疫紊乱。本研究主要是为了明确CRT瓜氨酸化在SE信号中的作用。
【方法】CRT-SE的结合亲和力经表面等离子共振技术检测,CRT中单个精氨酸残基作用经点突变明确,一氧化氮水平经荧光法测定,CRT在滑膜组织中和培养细胞中的瓜氨酸化经二维凝胶电泳、免疫印迹和质谱分析技术明确。
【结果】与骨关节炎患者相比,RA患者滑膜组织和成纤维细胞样的滑膜细胞表达更高水平的瓜氨酸化CRT。与非瓜氨酸化CRT相比,瓜氨酸化CRT与SE配体相互作用更强,且信号转导能力增强10000倍。点突变分析表明,空间位置上与CRT P-结构域内SE结合位点比邻的精氨酸205,是CRT-SE相互作用和信号转导的主要抑制因素;而位置相对较远的一个精氨酸残基——精氨酸261可能会增强SE的这些功能。
【结论】我们的发现表明,瓜氨酸化的CRT在RA滑膜中过表达,同时在体外能增强SE活化信号。这一发现提出了一种新的RA基因—环境相互作用的发病机制模式。

(49)ADAMTS4瓜氨酸纤连蛋白结合力低导致RA关节软骨破坏Clinical and Experimental Rheumatology 2013; 31: 201-206.(编译:吴新宇 浙江大学附属第二医院风湿免疫科)

【目的】研究发现类风湿关节炎(RA)关节软骨破坏迅速。ADAMTS4(含凝血酶敏感蛋白模体的去解联金属蛋白酶)可降解聚集蛋白聚糖(关节软骨的主要成分),从而造成RA的关节侵蚀。而FN(纤连蛋白)可抑制ADAMTS4的水解活性。FN大量表达于RA滑膜组织,并经瓜氨酸化修饰(肽酰精氨酸转变为瓜氨酸)。我们的研究旨在探讨瓜氨酸化的FN(cFN)与ADAMTS4的结合能力,以及cFN对聚集蛋白聚糖水解酶活性的影响。
【方法】我们将编码ADAMTS4的全长cDNA转染于HEK293细胞,之后重组的全长ADAMTS4蛋白被提取纯化。使用兔源的肽酰精氨酸氨基转移酶对具有肝素结合能力的40-kDa的FN片段进行瓜氨酸化。通过体外结合试验,检测重组的全长ADAMTS4与cFN的结合力。ADAMTS4与cFN共培养后的水解活性,经聚集蛋白聚糖水解酶活性试剂盒(ADAMTS4可消化底物产生ARGSVIL肽)检测确定。
【结果】与FN相比,cFN与ADAMTS4的亲和力下降。全长的ADAMTS4可产生大量的ARGSVIL肽,但在FN存在的情况下,ARGSVIL肽产生减少。ADAMTS4与cFN共培养后,ARGSVIL合成趋于正常水平。
【结论】FN瓜氨酸化后抑制ADAMTS4水解活性的能力明显下降。PADI4(一种瓜氨酸化酶)高表达于RA滑膜组织。我们的研究结果表明,RA滑膜组织中的PADI4可能通过对FN瓜氨酸化造成关节软骨的破坏。

(50)类风湿因子水平的升高类风湿关节炎发生风险显著增高BMJ. 2012;345:e5244北大人民医院穆荣下载

目的:研究类风湿因子(RF)水平的升高是否与远期类风湿关节炎(RA)易感性相关。
设计:一项前瞻性队列研究。研究者在1981年至1983年之间收集血清,受试者一直随访至2010810日。
背景人群:丹麦哥本哈根市的普通人群。
受试者:9712名丹麦白种人,年龄在20100岁之间,入组时没有RA病史。
主要研究终点:根据基线时IgMRF水平,将受试人群分为:RF阴性组(即<25 IU/ml),RF阳性组又按滴度高低分为25-50 IU/ml50.1-100 IU/ml及>100 IU/ml三组。分别统计各组在研究期间RA发病情况。
结果:各年龄段人群的RF水平相似。在总计187,659人年数期间,共有183例患者罹患RA。在健康人群中,如果RF水平加倍,其罹患RA的风险会升高3.3倍(95%CI 2.7-4.0);这与绝大多数的自身免疫性疾病的发病趋势相似。随着RF水平升高,RA累积发病率增加(趋势P0.0001)。与RF阴性组相比,RF25-50 IU/ml50.1-100 IU/ml和>100 IU/ml组的RA多变量校正HR值分别为3.695%CI 1.7-7.3)、6.095%CI 3.4-10)和2695%CI 15-46)(趋势P0.0001)。RF100 IU/ml且年龄为50-69岁的吸烟女性罹患RA10年绝对风险最高,高达32%
总结:在普通人群中随着RF水平的升高,其罹患RA的风险最高可能是RF正常人群的26倍,而罹患RA10年绝对风险最高可达32%。这些全新的发现可能会影响指南的修订,建议高危人群尽早就诊于风湿病学专业医生和早期关节炎门诊。

(51)多种风湿性疾病均存在IFN通路活化Ann Rheum Dis 2011;70:2029-2036(编译: 91SQS)
美国Medlmmune公司的Brandon Higgs博士等开展的研究显示,系统性红斑狼疮、皮肌炎、多发性肌炎、类风湿关节炎和系统性硬化症患者均存在Ⅰ型IFN(干扰素)的高表达,提示以上风湿病均可从抗IFN可治疗获益。研究人员使用基因芯片分别对262例狼疮、44例皮肌炎、33例多发性肌炎、28例系统性硬化症、89例类风湿关节炎患者和24例健康对照者血液中的高表达转录物进行分析,结果显示这5种疾病的患者血液中都存在Ⅰ型IFN的高表达,提示这5种风湿病患者体内均存在Ⅰ型IFN通路的活化。此外,狼疮、多发性肌炎及系统性硬化症的疾病活动度均与Ⅰ型IFN基因标记物有关。
(52)软骨损伤与类风关致残相关性更为显著Ann Rheum Dis 2011;70:733-739 (编译: 91SQS)
奥地利维也纳医科大学的Daniel Aletaha等对骨质破坏、软骨损伤与类风湿关节炎(RA)患者致残相关性的研究显示,与骨质破坏相比,软骨损伤与RA患者不可逆致残相关性更为显著。研究对多个随机对照临床研究数据进行了综合分析。4602位活动期RA患者,其中748位获得临床缓解。单变量分析:JSN(关节间隙狭窄)和ERO(骨侵蚀)评分较高人群,HAQ-DI平均值较大;ERO分层分析:JSN评分较高人群,HAQ-DI平均值较大。相反,JSN分层分析显示,HAQ-DI均值并不具备该趋势,ERO评分较高人群HAQ-DI平均值并不较大;调整后多元回归模型分析:JSN与RA患者致残呈显著相关。研究提示,预防软骨损伤应为RA患者干预重点。
在关节炎患者,破骨细胞的分化增多和过度活化是导致关节破坏的主要原因。美国斯坦福大学医学院的Kalle S搀攀爀猀琀爀洀等研究发现,自然杀伤细胞(NK)是关节局部破骨细胞分化增多的罪魁祸首——关节滑膜中的NK细胞,可通过分泌核因子κB受体活化子配体(RANKL)和巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF),诱导单核细胞向破骨细胞分化,参与关节炎骨质破坏的进展。将关节滑膜的NK细胞与单核细胞共育后显示,NK细胞能够诱使单核细胞向破骨细胞分化,这一过程需要RANKL和M-CFS的参与。清除小鼠体内NK细胞后,再用II型胶原诱导胶原诱导性关节炎,模型小鼠关节炎的症状明显减轻,关节骨质破坏几乎完全消失。
(54)IL-33可能促进RA患者体内自身抗体生成J Rheumatol 2010;37:2006-2013(编译: 91SQS)
IL-33是IL-1家族的细胞因子,具有显著促炎作用。北京大学人民医院栗占国教授的团队研究发现,IL-33水平在类风湿关节炎(RA)患者血液中异常升高,并可能参与RA患者体内自身抗体生成的调节。对223名RA患者血清进行检测后发现,42.2%的RA患者血清可检出IL-33,且其水平明显高于健康人、pSS及OA患者(392.0±889.4 vs 7.0±37.6、34.06±45.51、7.9±34.9 pg/ml)。IL-33在滑膜液的检出率为47.1%且浓度接近血清水平。以23pg/ml为限将RA患者分为IL-33+组和IL-33-组。IL-33+组患者RF、抗CCP、AKA和APF等自身抗体水平高于IL-33-组;IL-33与上述抗体水平和疾病病程呈正相关。研究提示,IL-33在RA发病中的作用可能较目前所知更复杂。
(55)血小板脱落颗粒可加重类风关病情Science2010;327:580-583(编译: 91SQS)
哈佛大学医学院的Boilard等发现活化的血小板表面会脱落细小颗粒,这些微粒可以进入到关节液中,通过IL-1的作用诱导滑膜成纤维细胞增生,加剧类风关的炎症反应,但是在骨关节炎等退行性病变者的关节液中没有这种微粒。他们还发现了一种叫做GPVI的蛋白,该蛋白的配体为胶原,在血小板活化过程中发挥重要作用。这些现象提示,阻断GPVI和血小板脱颗粒有可能成为治疗类风关的一种新途径。
(56)类风湿关节炎患者滑膜肥大细胞也能分泌IL-17J Immunol 2010;184;3336-3340(编译: 91SQS)
英国格拉斯哥大学、德国慕尼黑大学和新加坡国立大学的科研人员研究发现,并非只有CD4+T(Th17)细胞才能分泌细胞因子IL-17,类风湿关节炎患者滑膜肥大细胞也能分泌大量IL-17。研究人员对类风湿关节炎患者滑膜组织进行IL-17免疫组化染色,结果显示,IL-17阳性细胞除了少数为CD4+T细胞外,绝大多数是滑膜浸润的肥大细胞。体外研究证实,肥大细胞在TNF-a、IgG免疫复合物、C5a和LPS的刺激下,能够产生IL-17。
(57)炎症加速风湿性疾病患者动脉粥样硬化进程Rheumatology 2010;49:1118–1127(编译: 91SQS)
风湿性疾病患者的动脉粥样硬化的发生率和死亡率显著高于普通人群。挪威奥斯陆大学的Breland等研究证实:炎症加速了风湿性疾病患者动脉粥样硬化进程,特定炎症通路,如内皮细胞和RANK配体/RANK/骨保护素系统活性的增强在其中起到了重要作用。基于对181例冠脉疾病(CAD)、风湿性疾病(IRD)或两者并发(CAD–IRD)患者的炎症标志物的研究发现,与CAD组患者比较,CAD–IRD组患者血浆内皮细胞的活化指标(血管细胞粘附分子VCAM–1、凝血因子von Willebrand和骨保护素)均显著增加;而血浆的CCL21水平显著下降。回归分析显示,CAD–IRD组患者血浆VCAM-1、OPG和CCL21水平、风湿疾病特征炎症标记物等是风湿性疾病患者动脉粥样硬化加重的重要预测指标。
(58)调节性T细胞可保护类风湿关节炎局部和全身骨质破坏J Immunol 2010;184:7238–7246(编译: 91SQS)
德国埃尔兰根-纽伦堡大学的Mario Zaiss等研究发现,类风湿关节炎(类风关)患者体内调节性T细胞与患者局部和全身骨质破坏呈负相关,上调类风关患者体内调节性T细胞,能够阻止或延缓患者的骨质破坏。该研究将Foxp3转基因小鼠来源的骨髓细胞过继转至TNF转基因小鼠体内,结果发现,TNF转基因小鼠的骨质破坏几乎被全部阻断;而Foxp3基因敲除小鼠来源的骨髓细胞则能够加快TNF转基因小鼠的骨质破坏。在另一种实验小鼠模型(人TNF转基因小鼠),给予CD28 超拮抗性单克隆抗体(能够上调Foxp3+调节性T细胞的数量),也能够明显抑制实验小鼠的骨质破坏。在上述实验模型,破骨细胞数量的减少(破骨细胞前体细胞分化受阻)是调节性T细胞抑制骨质破坏的主要原因。
(59)滑膜成纤维细胞介导类风湿关节炎扩散nature medicine 2009;15:1414-1422 (编译: 91SQS)
德国吉森大学的Stephanie Lefèvre等研究人员发现,滑膜成纤维细胞(SFs)介导类风湿关节炎扩散到完好关节。为了模拟最初发病的主要关节,研究人员将健康人软骨和RA患者SFs种植到重症联合免疫缺陷(severe combined immunodeficient,SCID)小鼠皮下。在对侧种植健康人软骨,不种植细胞。不受SCID小鼠植入部位的影响,RASFs通过血管系统进入软骨,并导致靶向软骨明显破坏,表现出主动迁移的能力。研究人员的研究成果支持了一种假说,即破坏性关节炎在关节中扩散的特征性临床现象是通过活化的SFs迁移所介导的,至少部分上由RASFs迁移所介导的。
(60)滑膜成纤维细胞的DNA低甲基化影响RA病程进展及治疗Arthritis & Rheumatism 2009;60:3613-3622 (编译: 91SQS)
瑞典学者Emmanuel Karouzakis等发现,类风湿关节炎滑膜成纤维细胞(SFs)的DNA低甲基化与类风关疾病进展以及预后有关。普通的SFs用非毒性剂量的DNA甲基化药物5-氮胞苷处理3个月,通过检测细胞因子和生长因子处理前后的滑膜组织和培养的SFs的Dnmt1水平。结果显示,与骨关节炎的SFs相比,RA患者SFs的DNA较少出现5-甲基胞嘧啶,L1的开放读码框上游也较少甲基化的CG。低甲基化使186个基因的表达上调大于2倍,这些基因包括生长因子和受体、细胞外基质蛋白、粘附分子和基质降解酶。低甲基化的环境诱导正常SFs不可逆的表型改变,与RASFs的表型活化相似。研究提示,DNA的低甲基化可能是RA慢性进程的原因之一,也可能是目前限制RA治疗的原因之一。
6 关节病变的研究进展

(1)锻炼可以改善类风湿关节炎手功能 Lancet2014 浙医二院吴新宇下载
【背景】改善疾病的生物制剂和其他药物能明显改善类风湿关节炎患者疾病活动度和手关节的破坏。然而,在功能和生活质量方面的相应改变却常被忽略。定制的手锻炼可能带来进一步改进,但缺乏证据支持。我们评价了12个月期间在常规护理情况下还进行定制手锻炼的有效性和成本效果比。
【方法】在此项涉及英国17个国际健康服务中心的实用性、多中心、平行对照试验中,我们随机纳入了490位成人类风湿关节炎患者,这些患者均有手关节疼痛和功能障碍,且已使用稳定的药物治疗方案至少3个月。他们被随机分为常规护理组或常规护理联合定制的手力量和伸展项目锻炼组。由计算机进行分组,随机后参与者和进行治疗的治疗师为非盲,但结果评价者和所有的观察者均不了解试验分组情况。由物理治疗师和职业治疗师对患者进行治疗。主要研究终点是12个月时密歇根手结果问卷全手功能评分。按意向性治疗进行分析。我们计算了每生活质量调整年的费用。此试验的注册登记号为ISRCTN 89936343
【结果】2009105日至2011510日间,我们共筛查了1606名患者,其中490名患者被随机分为常规护理组(n=244)或锻炼组(n=246)。490名患者中的438名(89%)有12个月的随访数据。常规护理组患者的全手功能评分改进为3.6分(95% CI 1∙5–5∙7),而锻炼组为7.9分(6∙0–9∙9),两组间的均数差为4.3 (95% CI 1.5–5.7p=0.0028)12个月内疼痛、药物治疗方案和健康护理资源稳定,两组间无差别。无治疗相关的严重不良事件。根据欧洲五维健康量表(EQ-5D),手锻炼费用为每人156英镑;每生活质量调整年费用为9549英镑。 
【结论】本研究表明,定制手锻炼是一项有价值、费用低的干预措施,以辅助各种药物治疗方案。在功能、残疾和健康相关的生活质量方面将生物制剂和DMARD治疗方案利益最大化是重要的治疗目标。

(2)RA患者易出现肩关节受累 Arthritis Research & Therapy 201517:261北京大学人民医院 姚海红下载
背景:炎症可导致RA患者肩关节功能障碍。关于疾病早期肩关节功能的数据有限。本研究旨在比较早期女性RA患者肩关节功能及活动受限与年龄匹配的健康女性间的差别。
方法:研究纳入103例女性RA患者及103例年龄匹配的对照。平均年龄(47.1±10)岁,平均病程(20.3±8.5)月,平均DAS28评分3.8±1.4。符合活动受限者填写问卷。通过肩关节的静态肌力、肩-上臂运动以及肩关节疼痛来评估肩关节功能。评估手握力并且评价肿胀及压痛关节情况。
结果:RA患者肩关节肌肉力量、肩-上臂活动度显著低于对照组,肩关节疼痛程度较对照组高。RA患者肩关节肌肉力量为对照组的65%。肩-上臂活动受限程度显著高于对照组(P<0.0001),提示患者日常活动受限。
结论:与年龄匹配的对照相比,RA患者在发病1年半以内就出现肩关节功能受损。肩关节肌肉力量下降与肩-上臂活动受限有关,提示在RA发病时就应该对肩关节功能进行评估并增强肩关节肌肉力量。

(3)有关节痛无滑膜炎的早期RA患者的疾病发展 Arthritis Care & Research 2014;66(3):379–386(编译:中山二院 风湿免疫科 朱浪静)下载

目的:在诊断为有关节痛无滑膜炎或有类风湿关节炎(RA)的早期关节炎患者人群中比较疾病负担和其随时间的进展。
方法:从Rotterdam早期关节炎人群中挑选诊断为有关节痛无滑膜炎或RA的患者。在基线、随访6和12个月时收集患者的临床和心理学特征、人口统计学、疼痛评分(类风湿关节炎疾病活动度指数)、功能能力(健康评估问卷)、健康相关生活质量 (HRQOL,简表36)、疲劳(视觉模拟尺度和疲劳评估量表)和卫生保健的使用情况(HCU)资料。对两组患者的疾病负担的指标(疼痛、功能能力、疲劳和HRQOL)以及HCU水平进行了反复评定。采用关于重复数据的Poisson回归模型鉴定两组患者中HCU的决定因素。
结果:在基线时,入选了330例有关节痛无滑膜炎的患者(无滑膜炎 [NS]组)和244例RA患者(RA组)。总体上,两组间疾病负担指标和HCU水平非常相似。两组患者均显示疼痛评分、功能能力、HRQOL和HCU 水平随时间流逝有所改善。所鉴定的高HCU的独立预测因素为NS组的更加严重的疼痛、更差的躯体健康状况和外部控制点以及RA组的症状持续时间较短、较低的机会控制点和更差的躯体功能。
结论:尽管没有炎症的诊断,有关节痛无滑膜炎的患者经历了与RA患者相似的疾病负担。

(4)RA患者一级亲属关节症状的发病率高 The Journal of Rheumatology 2013;40(6):818-824(编译:浙二医院 风湿免疫科吴新宇)下载

【目的】类风湿关节炎(RA)的前临床期特点是产生自身抗体,如抗瓜氨酸化蛋白抗体(ACPA)和类风湿因子(RF)。人们对于RA发生前的关节症状及这些症状是否与RA自身抗体相关知之甚少。由于北美本地(NAN)RA的一级亲属们(FDR)表现出了患RA的多重风险因素,因此我们对这些高风险人群的关节症状发生率进行了调查。
【方法】研究了306名北美本地RA患者一级亲属、323名北美本地对照(NC)、293名无自身免疫性疾病家族史的健康对照(WC)。对研究对象进行了问卷调查,问卷内容包括:手关节或其他关节是否有疼痛、肿胀或晨僵。同时收集了研究对象的血清样本,检测其中是否有ACPA、RF以及高敏C反应蛋白的水平。
【结果】与另两组对照相比,所有纳入研究的RA患者一级亲属都更有可能报告曾有过关节症状,其RA自身抗体的检出率也更高。关节症状与RA自身抗体有一定的相关趋势,ACPA和RF都呈阳性的个体关节病症的发生率最高。
【结论】与那些没有自身免疫性疾病家族史的个人相比,北美本地RA患者一级亲属的关节症状发生率更高。一级亲属RA自身抗体的检出率高可以部分解释这一发现。

(5)类风湿关节炎:关节侵蚀不同于关节间隙狭窄  Ann Rheum Dis 2009;68:1535-1540(编译: 91SQS)

类风湿关节炎关节破坏有骨质破坏和关节间隙狭窄两种形式。为了比较两种病变过程在早期活动性类风湿关节炎患者中的区别,奥地利学者Smolen等人对参与ASPIR试验的患者进行了影像学的随访。在ASPIRE中,患者随机进行MTX+安慰剂或MTX+英夫利昔治疗。在试验开始及治疗第54周时,对安慰剂组7160个关节和英夫利昔组18909个关节进行了影像学分析和van der Heijde/Sharp评分。通过治疗,安慰剂组中大多数患者的关节影像学表现并未出现恶化,英夫利昔组关节破坏的比例低于安慰剂组,但两组关节侵蚀的比例均显著高于关节间隙狭窄。因此,关节侵蚀和关节间隙狭窄可能是RA病情进展中两个不同的过程,且关节侵蚀更为多见。
7 关节外表现的研究进展

(1)筛查心血管疾病对类风湿关节炎患者很有必要Arthritis Care & Research 2017;69:175–182 (北医三院 邓晓莉)下载

  目的:对患心血管疾病风险较高的类风湿关节炎患者来说,早期发现和及时治疗是十分重要的。然而,筛查心血管疾病对类风湿关节炎患者来说有多大价值目前仍旧未知。我们的目的是从医学的角度出发,采用基于不同指南设计的多种方案来评估在类风湿关节炎患者中做心血管疾病筛查是否有价值。

  方法:我们采用马尔科夫链模型进行了为期10年的研究。在荷兰内梅亨大学医学中心,我们从文献和在类风湿关节炎患者中筛查心脑血管疾病来获得参数值。所获得的质量调整寿命年代表增加的价值并最为初始结果。随后进行了灵敏度分析并绘制了支付意愿曲线;并制定了几种不同的方案。

  结果:在基本情况下,82%的模拟分析中,筛查同不筛查相比具有明显优势。平均质量调整寿命年为0.09,平均节约成本1957英镑。不同的方案在成本效益方面差距不大;筛查占优势地位的可能性极大,在一项保守的方案中可能性最低,为50%。

  结论:在类风湿关节炎患者中筛查心血管疾病被证实花费较少且很有效果。这些结果是对筛查心血管疾病的认可。

(2)RA患者合并糖尿病和高血压是其诱发ESRD的重要病因Semin Arthritis Rheum 2017;46(4):418-422(中山医科大学第一医院 许韩师)下载

目的:明确类风湿性关节炎(RA)患者终末期肾病(ESRD)的发病率、终末期肾病的病因,以及RA患者终末期肾病的治疗。

方法:对2011年美国肾脏数据系统(USRDS)中的类风湿性关节炎(N = 3754)和非类风湿性关节炎(N = 326,776)的患者进行了横断面研究(N = 330,530)。确定了RA患者合并ESRD的流行病学,并比较了RA患者和非RA患者ESRD的病因。检测了在2011年至少使用过一次泼尼松/泼尼松龙、一种改善病情抗风湿药物(DMARD)或生物制剂的RA患者的发病率。

结果:2011年USRDS中RA患者ESRD的发病率为1.1%。RA患者和非RA患者在年龄,种族,性别,体重指数的差异均有统计学意义(P < 0.01)。RA患者患ESRD的最常见病因是糖尿病(33.5%)和高血压(30.6%)。ESRD病因为淀粉样变性、血管炎和无痛性肾病的患者比例不到10%。泼尼松是最常用于治疗RA的药物(45.9%)。羟氯喹是最常使用的DMARDS(13.5%);生物制剂的使用并不常见(依那西普2.5%,阿达木单抗1.5%;戈利木单抗,英夫利昔单抗,阿那巴拉和阿巴西特< 1%)。

结论:2011年,USRDS中RA与ESRD的共同发病率为1.1%。医师应了解RA患者合并糖尿病和高血压是其诱发ESRD的重要病因。除了羟氯喹以外的DMARDS和生物制剂在RA并发ESRD患者的治疗中并不常见。尚需更多的前瞻性研究来制定RA患者并发ESRD的治疗策略。

(3)类风湿关节炎患者患恶性淋巴瘤的风险升高ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY 201769700–708北医三院邓晓莉下载

目的:类风湿关节炎的患者患恶性淋巴瘤的风险显著增高,风险同类风湿疾病的严重程度密切相关。在近几十年里,类风湿关节炎的治疗方法发生了变化,我们的研究是要评估目前类风湿关节炎患者患淋巴瘤的风险是否仍有增高,如果有增加,要探究风险预测因子及易患的淋巴瘤亚型。

方法:我们从瑞典风湿病学质量登记手册上选取了在1997年到2012年期间被诊断为类风湿关节炎的患者共12656例,并收集到了这些患者在被诊断为类风湿1年后的治疗和疾病炎症活动情况。每位病人都与10名对照者相匹配。通过瑞典癌症协会,我们确定了每种淋巴瘤及相关亚型。我们利用Cox回归计算危害比。

结果:在类风湿关节炎患者中,淋巴瘤危害比增加至1.6(95%置信区间为1.2-2.1)。把类风湿关节炎的病程考虑在内,在类风湿关节炎被确诊的接下来的几年内,罹患淋巴瘤的风险并未降低。诊断为类风湿关节炎后,既不应用甲氨蝶呤也未应用过TNF抑制剂的患者患淋巴瘤的风险增加(危害比 0.9,95%置信区间 0.4-1.9)诊断类风湿关节炎后第一年常规应用糖皮质激素治疗可减低患淋巴瘤的风险(危害比 0.5,95%置信区间 0.3-0.9),但炎症活动度并不能作为患淋巴瘤风险的预测因子。同普通人相比,类风湿关节炎患者患慢性淋巴细胞白血病少见,而患霍奇金淋巴瘤更常见。

结论:新近诊断为类风湿关节炎的患者患淋巴瘤的平均风险同既往报道的情况大致相同。包括TNF抑制剂在内的标准化抗风湿治疗并不能预测未来患淋巴瘤的风险。关于淋巴瘤亚型的易患性值得进一步研究。

(4)筛查心血管疾病对类风湿关节炎患者必要Arthritis Care & Research 201769175–182 北医三院邓晓莉下载

目的:对患心血管疾病风险较高的类风湿关节炎患者来说,早期发现和及时治疗是十分重要的。然而,筛查心血管疾病对类风湿关节炎患者来说有多大价值目前仍旧未知。我们的目的是从医学的角度出发,采用基于不同指南设计的多种方案来评估在类风湿关节炎患者中做心血管疾病筛查是否有价值。

方法:我们采用马尔科夫链模型进行了为期10年的研究。在荷兰内梅亨大学医学中心,我们从文献和在类风湿关节炎患者中筛查心脑血管疾病来获得参数值。所获得的质量调整寿命年代表增加的价值并最为初始结果。随后进行了灵敏度分析并绘制了支付意愿曲线;并制定了几种不同的方案。

结果:在基本情况下,82%的模拟分析中,筛查同不筛查相比具有明显优势。平均质量调整寿命年为0.09,平均节约成本1957英镑。不同的方案在成本效益方面差距不大;筛查占优势地位的可能性极大,在一项保守的方案中可能性最低,为50%。

结论:在类风湿关节炎患者中筛查心血管疾病被证实花费较少且很有效果。这些结果是对筛查心血管疾病的认可。

(5)类风湿性关节炎患者心血管风险预测 Ann Rheum Dis 2016;75:674–680北大人民医院姚海红下载

目的:心血管疾病(CVD)风险计算模型在类风湿关节炎(RA)CVD风险预测方面差强人意。疾病特异性CVD风险评估算法也许能改善RA相关CVD风险的预测能力。本研究旨在使用RA患者CVD风险的影响因素来调整系统冠脉风险评估(SCORE)算法,并且评估使用调整之后的SCORE算法之后所计算出的CVD风险预测。

方法:使用Nijmegen早期RA队列的数据,通过重新调整传统CVD危险因素的权重并增加了CVD的其他可能预测因素来校正SCORE的算法。评价了SCORE算法并且对调整后的SCORE进行了外部验证。

结果:研究纳入1016例RA患者,其中103例有过CVD事件。原始的SCORE计算程序与重新计算及校正的SCORE计算程序的差异性预测能力相似。Hosmer–Lemeshow检验结果显示,3个计算程序对于Nijmegen 以及外部验证队列均具有较差的模型适合度(p<0.05)。调整后的SCORE计算程序主要改善了未发生CVD事件的患者CVD的评估,对于将已经发生CVD事件的RA患者重新分类为合适的风险人群方面并不存在明显的优势。

结论:本研究首次显示了调整SCORE计算程序与原始计算程序相比并不能显著改善对RA患者未来CVD风险的预测。使用原始SCORE计算程序可能低估RA患者的CVD风险。

(6)类风湿关节炎患者骨折的发病率和危险因素Rheumatol Int 201636:1205–1214北医三院邓晓莉下载
类风湿关节炎罹患骨质疏松和骨折的风险增高。我们的目的是研究亚洲类风湿关节炎患者骨折的发生率和危险因素。共纳入KORONA研究网络的3557例患者,并随访平均18个月。骨折分为全部骨折、主要骨折和轻微骨折;主要骨折定义为椎体或髋部骨折,其他骨折定义为轻微骨折。计算类风湿关节炎患者的SIR值,并与普通人群对比,同时应用多因素logistic回归方法分析骨折可能的危险因素。共观察到194例患者共215次骨折,类风湿关节炎患者全部骨折的SIR值为2.2,主要骨折和轻微骨折的SIR值分别为1.5和3.0。年龄和既往骨折史是全部骨折的危险因素。对于骨质疏松的患者,HAQ评分升高增加骨折风险,应用双磷酸盐则具有保护作用。与普通人群相比,类风湿关节炎患者骨折风险增加2.2倍。在亚洲类风湿关节炎患者中,高龄和既往骨折史是新发骨折最重要的危险因素。

(7)类风湿关节炎患者的端粒长度与冠状动脉粥样硬化J Rheumatol 2016;43(8):1469-74(北京协和医院 吴迪)下载

目的:在每次细胞分裂中,端粒保护染色体末端不受损伤和缩短;端粒的长度可能是心血管及全身生物学衰老的一种标志。本试验研究了类风湿关节炎(RA)患者端粒缩短是否与冠状动脉粥样硬化增加相关。

方法:我们对145名RA患者和87名对照进行横断面研究,患者与对照在年龄、种族、性别上是匹配的。通过无对比剂心脏CT计算冠状动脉钙化评分。采用全血DNA,通过实时定量PCR测定端粒长度,表示为端粒产物与单拷贝基因产物的比值(T/S比)。对年龄、种族、性别进行调整后,通过Spearman相关性、比例优势logistic回归、线性回归, 评估端粒长度、冠状动脉钙化评分和28个关节疾病活动评分(DAS28)之间的相关性。

结果:在RA患者与对照中,端粒长度均与年龄呈显著负相关性(RA:ρ=-0.37,p < 0.001;对照:ρ=-0.39, p = 0.001)。经年龄、种族和性别的调整后,在RA患者中,端粒长度(T/S比)每减少一个四分位间距(IQR),高冠状动脉钙化评分的风险升高38%(95% CI: 4–60)(调整后p=0.03)。端粒长度与DAS28无相关性(调整p= 0.17)。RA患者[中位(IQR): 1.02 units (0.9–1.11)]和对照[1.05 units (0.95–1.17); p = 0.10]相比,端粒长度无显著差异。

结论:在RA患者中,排除年龄、种族、性别的影响,端粒长度与冠状动脉钙化评分呈负相关性。

(8)RA共患病发病率及其监测评估:一项国际性的横断面研究(COMORAAnn Rheum Dis2014 ;73(1):62-8浙医二院吴新宇下载

【背景】类风湿关节炎(RA)患者共患病的发病风险越来越高。

【目的】评估世界不同国家RA患者的共患病发病率,并比较其管理差异。

【方法】研究设计:国际性的横断面研究。患者:连续性的RA患者。数据收集:人口统计资料、疾病特征(活动、严重程度、治疗)、共患病(心血管、感染、癌症、胃肠、肺部、骨质疏松症和精神疾病)。

【结果】17个参加国的4586名患者加入了本研究,对其中3920人进行了分析(年龄,56±13岁;病程,10±9年(平均值±标准差);80%为女性;DAS28(28关节疾病活动评分)—红细胞沉淀率3.7±1.6(平均值±标准差);健康评估问卷,1.0±0.7(平均值±标准差);曾经或目前的甲氨蝶呤使用,89%;曾经或目前的生物制剂使用,39%。最频繁的关联疾病(曾经或目前)有:抑郁,15%;哮喘,6.6%; 心血管事件(心肌梗塞、中风),6%; 实体恶性肿瘤(除基底细胞癌), 4.5%; 慢性阻塞性肺病, 3.5%。国家间的共患病发病率和遵从共患病预防管理推荐规范的患者比例存在较高变异性。本研究对共存病的系统性评估检测到了生命体征异常(例如,11.2%血压升高),识别到表现为实验检测异常的疾病,(3.3%高血糖症,8.3%高血脂症)。

【结论】RA患者共患病发病率高且风险因素多。在此多国样本中,国家间的变异性很大,不仅表现在发病率上,而且表现在对共患病预防管理推荐规范的遵从上。对生命体征和实验室检测识别到了其它未被识别的共患疾病。

(9)衰老对RA患者心血管疾病发生风险的影响 ARTHRITIS & RHEUMATISM 20136510): 2562–2566北大人民医院姚海红下载

【目的】本研究旨在明确衰老对RA患者心血管疾病发生风险的影响与普通人群相比是否不同。

【方法】本研究是一项基于人群的队列研究。研究对象为年龄≥30岁的明尼苏达州居民,并符合1987年ACR的RA分类标准,随访追踪直至患者死亡、移民或2012年7月1日。心血管事件的数据来源于病案回顾。计算10年心血管事件的FRS评分。使用COX模型评估年龄对心血管疾病发生风险的影响。

【结果】本研究共纳入563例无心血管疾病的RA患者(平均年龄55岁,72%为女性,69%血清学检查阳性(例如类风湿因子和/或抗环瓜氨酸肽抗体阳性)。平均随访8.2年后,98例发生心血管疾病(74例血清学阳性和24例血清学阴性),但FRS仅预测59.7次心血管事件(35.4血清学阳性和24.3血清学阴性)。观察到的和预测到的心血管疾病发生风险的差距按年龄跨度呈指数增长,年龄对心血管疾病发生风险的影响在血清学阳性的RA患者是普通人群的将近2倍。

【结论】本研究提示在血清学阳性的RA患者中,年龄对心血管疾病发生风险的影响呈指数增长,但年龄对血清学阴性的RA患者无显著影响。对血清学阳性的RA患者加速衰老的原因值得进一步研究。

(10)类风湿关节炎青年男女骨折风险J Rheumatol 2013;40;1669-1676(北大医院 姚海红下载

目的:老年RA患者骨折风险增加,但关于青年RA患者骨折风险的数据有限,例如骨折风险在发病之初还是年老后才增加。我们研究了青年及老年RA患者的骨折风险。

研究方法:研究纳入了美国明尼苏达州奥姆斯特德县1955年-2007年诊断为RA的822名患者,其中男性349人,女性822人,有308名女性以及110名男性在50岁前发病。研究纳入了数量、性别及年龄匹配的非RA患者。通过罗切斯特流行病学项目系统回顾上述患者门诊及住院的完整病历资料,记录其骨折发生情况。

结果:女性及男性RA患者经历中等程度以下创伤后发生非病理性骨折的相对风险及95%可信区间分别为1.63(1.36–1.96)及1.40(1.02–1.93)。大于等于50岁与50岁以下RA患者的研究结果一致,女性及男性RA患者骨折的相对风险分别为1.43 (1.16–1.77) 、1.34 (0.92–1.94)以及2.34 (1.61–3.42) 、1.74 (0.91–3.30)。然而,与青年男性RA患者相比,青年女性RA患者在50岁之前骨折的风险增加(1.95 [1.08–3.51]vs. 0.82 [0.28–2.45])。

结论:男性RA患者只有在年老时骨折风险才增加,而女性RA患者即使在青年时骨折风险就增加了。

(11)RA患者冠心病发生率高,预防动脉粥样硬化很重要Ann Rheum Dis. 2013;72(11):1826-1829浙医二院吴新宇下载

【目的】评估类风湿关节炎(RA)患者在确诊时的冠心病(CHD)和慢性高血压发病率,并与年龄性别匹配的非RA对照相比较。此外,还评估了发病年龄、性别和风湿因子(RF)对这些并存疾病风险的影响。

【方法】基于芬兰一项全国性医疗费用报销登记信息,将2004年1月至2007年12月间确诊的7209名RA患者纳入研究队列。在同一登记信息中明确了RA诊断前患者是否患有CHD和慢性高血压。比较了RA患者和芬兰一般人群的心血管合并症发病率,计算了这两种心血管疾病的标化比(SRR)。

【结果】RA患者在确诊时CHD风险轻微升高,SRR为1.10 (95% CI 1.01~1.20)。发病年龄更轻的RA患者似乎与CHD SRR更高有关。在亚群分析中,高血压(SRR 1.19, 95% CI 1.10~1.30)和CHD (SRR 1.15, 95% CI 1.00~1.32)发病率升高只在RF阴性RA患者中发生。

【结论】CHD的 SRR在RA诊断时已经升高,在早期发病的RA患者中表现更加明显。本研究结果也强调无论RF是否阳性,动脉粥样硬化的早期预防都很重要。

(12)RA患者合并症患病率高 Ann Rheum Dis 2013;0:1–7北大人民医院徐传辉下载

背景:类风湿关节炎(RA)患者发生合并症的风险增高。

目标:评估RA患者合并症的患病率,并比较不同国家的诊疗情况。

方法:研究设计:国际,横断面研究。患者:连续入组的RA患者。数据收集:人口学数据,疾病特征(活动度,严重度和治疗),合并症(心血管疾病,感染,肿瘤,消化道疾病,肺病,骨质疏松和精神疾病)。 

结果:在17个参加国家中入组4586名患者,共分析了3920名患者数据(年龄,56±13岁;病程,10±9年;82%的女性患者;DAS28-ESR,3.7±1.6;HAQ评分,1.0±0.7;既往或正用甲氨蝶呤,89%;既往或正用生物制剂,39%)。最相关的疾病(既往或目前)包括:抑郁症,15%;哮喘,6.6%;心血管事件(心梗,卒中),6%;实体肿瘤(除外基底细胞瘤),4.5%;慢性阻塞性肺病,3.5%。合并症的患病率及其预防和诊疗建议在不同国家差异显著。本研究中合并症的系统评估发现生命体征的异常,比如血压升高占11.2%,以及发现实验室检查异常,比如高血糖占3.3%以及高脂血症占8.3%。

结论:RA患者中合并症的危险因素和实际患病率都很高。本研究发现在不同国家,合并症的患病率及其预防和诊疗建议差异显著。在没有明确合并症的情况下,系统评估可发现生命体征和实验室检查的异常。

(13)类风湿关节炎间质性肺炎类型及死亡率 Rheumatology 2017;56:344-350浙医二院张婷下载

目的:明确类风湿关节炎(RA)伴间质性肺炎(ILD)队列患者的特点,并评估死亡分级系统[性别、年龄、肺生理学(GAP)和ILD-GAP的应用。

方法:梅奥诊所1998年至2014年间RA伴ILD的患者手工筛查入组。评估RA疾病特点以及肺部表现包括高分辨CT和肺功能检查。用Kaplan-Meier方法估算存活率;用c-statistics和标准化发病率评估GAP和ILD-GAP模型。

结果:本研究共纳入181例RA合并ILD的患者(96%白人;48%女性;37%从未吸烟)。ILD诊断时的平均年龄为67.4岁(S.D. 9.9)。从RA诊断至ILD的中位时间是4.9年(范围 -10.9-48.1)。中位随访时间是3.1年(范围0.01-14.8)。年龄、RA病程和初始低一氧化碳弥散量在多方差模型中可预测过早死亡。性别、吸烟、梗阻性肺疾病、血清阳性以及侵蚀性病变与死亡率无关。5年存活率为59.7%(95%置信区间 51.5,69.2)。寻常型间质性肺炎、非特异性间质性肺炎和机化性肺炎之间存活率并无差异(P=0.42)。GAP模型在区别和校准方面均表现良好(c-statistc 0.71,标准化发病率 0.97)。

结论:在这RA-ILD的大规模单中心队列中,多数患者血清阳性、有既往吸烟史。ILD最常发生于RA诊断之后。患者死亡率高且在不同类型之间并无差异。GAP模型可帮助评估死亡风险。

(14)类风湿关节炎患者躯体合并症及伴发抑郁与死亡率的相关性:一项14年前瞻性队列研究Arthritis Care & Research2016681055–1060浙医二院孙闻嘉下载

目的:类风湿关节炎(RA)患者的死亡率显著高于一般人群。死亡率最重要的预测因素之一是躯体合并症。并且,已有研究显示伴发抑郁与死亡率相关。关于哪种特异性合并症与死亡率相关的研究较少。本研究目的在于明确RA患者中各种合并症与死亡率的相关性。

方法:收集882名RA患者为期14年的纵向数据。利用问卷对数据进行评估。从1996-2011年荷兰统计数据库中获得99%患者的死亡率状态。在1997、1998、1999和2008年评估躯体合并症,并通过一项基于全国人口且包括20种慢性病的问卷进行测定。在1997、1998和1999年评估伴发的抑郁症,并通过流行病学研究中心抑郁量表进行测定。利用Cox回归研究合并症与死亡率的相关性。

结果:基线水平,72%患者为女性。年龄平均值+SD为59.3+14.8岁,中位(四分位距)病程为5.0(2.0-14.0)年。在研究期间共有345名患者死亡。与死亡率有关的合并症为循环状态(HR=1.60,95%CI:1.15-2.22)、呼吸状态(HR=1.43,95%CI:1.09-1.89)、肿瘤(HR 2.00,95%CI :1.28-3.12)以及抑郁(HR=1.35,95%CI :1.06-1.72)。

结论:伴随的循环状态、呼吸状态、肿瘤和抑郁与RA患者的死亡率有关。在病程中密切监测这些合并症并且充分转诊可能改善健康结局并提高生存率。

(15)体重减轻是RA患者死亡的一个强有力的预测因子 ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY 2015677):1711–1717深圳市第四人民医院朱浪静下载

目的:与在一般人群中观察到的不同的是,低体重指数(BMI)与类风湿关节炎(RA)患者的死亡率加速相关。本研究的目的是评估是否体重减轻可能解释这些看似矛盾的意见。

方法:我们的研究包括从退伍军人事务部(VA)注册登记的病人。死亡的日期从VA的电子病历中提取。测定了每次随访研究中的BMI以及从以前的随访时产生的变化。每个病人的最大BMI也从医疗记录中获得。采用在过去的13个月内BMI的变化(每年)的斜率来确定BMI的年化率。采用多变量Cox比例风险模型评估BMI与死亡率的关系。

结果:在一个1674例患者的样本中,9183人年中发生了312例死亡。在校正了人口、合并症、BMI、吸烟和RA的治疗后,BMI损失≥1 kg/m2与更大的死亡风险相关(风险比[HR] 1.99,95%可信区间[95% CI] 1.53–2.59,P<0.001)。这一相关性在校正了C-反应蛋白和身体功能的亚组分析中依然显著(HR 1.81,95% CI 1.36–2.41,P<0.001)。体重损失的年化率为3kg/m2与死亡的最大风险相关(HR 2.49,95% CI 1.73 - 3.57,P < 0.001)。低BMI(<20 kg/m2)且有肥胖史(>30 kg/m2)的患者与最大风险相关(HR 8.52, 95% CI 4.10–17.71, P < 0.001)。

结论:体重减轻是RA患者死亡的一个强有力的预测因子。这些观察结果可以解释观察到的肥胖悖论,并不支持肥胖的生物学保护作用。

(16)RA患者下肢溃疡发生率、死亡率等相关影响因素J Rheumatol 2014;41;437-443北大人民医院姚海红下载

目的:研究RA患者下肢溃疡发生率、危险因素以及死亡率相关因素。

方法:回顾性研究了截止至2012年4月止美国Minnesota的Olmsted县内自1980年至2007年符合ACR1987年RA分类标准的RA患者,随访其死亡及迁移情况。研究只纳入了确诊RA后发生下肢溃疡的患者。

结果:研究随访了813例患者共9771病人年。其中125例患者(共171人次)发生下肢溃疡,发生率为每100人年1.8次(95% 可信区间: 1.5, 2.0 每100人年)。确诊RA后的5年内发生第1次溃疡的累积发生率为4.8%,25年时增加至26.2%。溃疡愈合的中位时间为30天。171次溃疡中10次(6%)导致截肢。校正了年龄、性别以及日历年后发生下肢溃疡的RA患者死亡率增加(HR 2.42; 95% CI 1.71, 3.42)。下肢溃疡的危险因素包括年龄(HR 1.73,每10年增加; 95% CI 1.47,2.04)、类风湿因子阳性(HR 1.63; 95% CI 1.05, 2.53),、类风湿结节(HR 2.14; 95% CI 1.39, 3.31)以及静脉血栓(HR 2.16; 95% CI 1.07, 4.36)。

结论:RA患者下肢溃疡常见,累积发生率每年增加1%。部分患者需要截肢,下肢溃疡的RA患者死亡率增加1倍。

(17)类风湿关节炎患者心肌梗塞的长期预后及治疗J Rheumatol 2013;40;605-610北大人民医院徐传辉下载

目标:研究类风湿关节炎(RA)发生心肌梗塞(MI)患者和无RA的MI患者的风险因素、治疗以及临床结局。

方法:本研究采用了明尼苏达州Olmsted郡的人群队列中1979-2009期间发生MI的患者。其中有77名患者符合1987年ACR的RA分类标准,以及154名年龄、性别和时间匹配的无RA的MI患者。数据收集包括RA和MI的特征,抗风湿病和心血管保护治疗,再灌注治疗和结局(死亡率、心衰和反复心肌缺血)。

结果:两组中发生MI的平均年龄都是72.4岁,且55%为女性患者。不论是否合并RA,心血管危险因素、MI特征以及再灌注或者心血管保护治疗在两组中都相似。合并RA的MI患者的长期临床结局比无RA的MI患者更差,其中死亡率的风险比(HR)为1.47(95% 置信区间:1.04至2.08);反复心肌缺血的HR为1.51(95% 置信区间:1.04至2.18)。

结论:合并RA的MI患者与无RA的MI患者相比,在再灌注或者心血管保护治疗,以及短期预后方面均相似,但前者长期预后更差。

(18)如何早期监测RA的心血管风险Ann Rheum Dis 2012;71:1606–1615浙医二院叶绿下载

类风湿关节炎(RA)是一种与心血管(CV)负荷加重相关的慢性炎症性疾病。心血管疾病风险是否在RA诊断时就已经存在仍然是学者们争论的焦点。本文的目的旨在评估两种亚临床心血管系统病变包括血管内皮功能障碍和动脉粥样硬化,心血管疾病危险因素,以及心血管疾病,如冠心病,心肌梗死,充血性心力衰竭和在诊断RA前因CV疾病死亡及疾病的早期阶段。新近诊断RA患者的内皮系统功能状态仍有争议。一项关于肱动脉舒张反应受损的研究发现,6-12个月的抗炎治疗能逆转基线时肱动脉血管舒张功能障碍。动脉粥样硬化的形态学改变(通过测量颈动脉内膜中层厚度或颈动脉粥样斑块的患病率)出现在RA诊断后的第一年。冠心病和心肌梗死风险的增加甚至出现在RA诊断前,最晚出现在RA发病1年内。RA患者组和对照组的高血压发病率相近。在RA诊断的1年内,心血管死亡率可能不会增加。总而言之,在诊断RA后,CV风险似乎比人们先前认为的增加更快。除了系统性评估CV风险之外,与传统的心血管风险预防和干预相比,早期RA患者可能受益于严格的针对性干预措施

(19)类风湿血管炎的发生率降低但未消失 Nat. Rev. Rheumatol. 201410261–262 北大人民医院姚海红下载
      类风湿血管炎是类风湿关节炎的严重并发症之一,新数据表明,羟氯喹与小剂量阿司匹林可能有保护作用,但尽管使用环磷酰胺或者生物制剂进行强化免疫抑制治疗,死亡率仍然显著。
      19世纪人们首次认识到类风湿血管炎,20世纪40年代以及50年代确认了外周神经炎以及单神经炎的典型特征。20世纪90年代的工作显示类风湿血管炎主要发生于长病程血清阳性侵蚀关节炎存在类风湿结节的男性患者。血管炎发生前使用的DMARDs数量以及青霉胺及硫唑嘌呤的使用也与类风湿血管炎的发生有关。其他相关的特征还包括诊断前发生的甲周红斑以及其他关节外表现以及诊断时应用糖皮质激素。因为这项研究发表于 1996年,而随着甲氨蝶呤的广泛使用以及生物制剂的使用(包括TNF抑制剂以及B细胞清除剂)的使用,RA的治疗已经发生了巨大变化。在一项新的回顾性研究中,Makol等纳入了2000年至2010年诊断为类风湿关节炎的86例血管炎患者以及172例无血管炎的对照患者以寻找发生类风湿血管炎的危险因素。研究首次发现羟氯喹以及小剂量阿司匹林对类风湿血管炎的阿生具有保护作用,并强调了血管炎仍然是RA的严重并发症,预后不佳。
      类风湿血管炎是系统性血管炎的少见类型,英国的发生率为3.9/100万人,男性为主(男女比例为43);发生率低于其他类型的系统性血管炎如肉芽肿性多血管炎以及显微镜下多血管炎。

大部分类风湿血管炎的诊断依靠临床诊断,若有可能进行病理检查提供证据。ScottBacon20世纪80年代描述了分类标准,鉴于RA诊断方面的进展,该分类标准需要进行更新以及验证。

血管炎仍然是RA的严重并发症,预后不佳
       Makol等结合临床及活检(58%)来确认血管炎的诊断,所有患者均符合1984ScottBacon标准。他们证实了原有结论,男性,RA诊断时吸烟(OR1.98)以及长病程(大于10年)与类风湿血管炎有关。此外,外周血管疾病也与了类风湿血管炎有关(OR6.48.严重RA即有关节侵蚀、类风湿结节以及需要进行外科手术治疗的RA与类风湿血管炎发生有关(OR2.02),但是单个项目没有达到统计学意义。研究者首次研究了在RA使用生物制剂治疗后与治疗相关的药物与类风湿血管炎的可能联系。研究结果提示在20世纪80年代以后类风湿血管炎的发生率下降的原因之一是更为积极的治疗---20世纪90年代甲氨蝶呤的广泛使用以及2000年后TNF抑制剂的使用,上述治疗改善了RA的预后以及减少了关节外并发症的发生。羟氯喹以及小剂量阿司匹林对类风湿血管炎的发生具有保护作用(OR分别为0.540.42)。也有研究观察甲氨蝶呤以及糖皮质激素的保护作用,但是未发现统计学意义。使用生物制剂与类风湿血管炎的发生有关(OR=2.8)。此结果可能提示,在研究的时间,大多数接受生物制剂治疗的患者已经接受了数种DMARDs,提示上述患者的病情更为严重。但是,也可能是由于随着TNF抑制剂以及其他生物制剂的使用,人们对于上述药物诱导血管炎的风险也更为关注。
      羟氯喹以及小剂量阿司匹林对类风湿血管炎的发生具有保护作用的结论十分重要。过去十年里对于RA心血管发生风险愈加受到关注。羟氯喹能改善RA患者血脂异常,但羟氯喹单药并不常见,尽管羟氯喹是联合治疗方案的组成之一。这些数据提示应该在RA中广泛使用羟氯喹以降低TA相关的血管疾病的风险。
      RA总体的严重程度下降,尤其是类风湿血管炎严重程度下降的原因仍然不明确。对于RA,疾病严重程度的标志包括关节外病变总体的发生率以及需要进行外科手术(如颈椎固定以及Felt有综合征切脾)的概率已经下降。在过去的20年中,RA的治疗经历了重大变化,通过达标治疗以控制炎症已经愈加得到重视。为了达到此目的,甲氨蝶呤的使用愈加广泛,至少在英国,上述改变减少了类风湿血管炎的发生。英国羟氯喹的使用仍然十分稳定。
      类风湿血管炎5年死亡率为26%,低于最近一项研究所示的60%,但即便如此,类风湿血管炎的死亡仍是个重要问题。5年复发率为35%,然而本研究的中位随访时间为16个月。类风湿血管炎的治疗仍然是个难题,需要积极治疗,传统的治疗主要为环磷酰胺(10-15mg/kg2-3周)联合糖皮质激素,此治疗方案由ScottBacon20世纪80年代首次使用。目前的研究中参与者29%使用环磷酰胺,28%使用生物制剂(包括TNF抑制剂、利妥昔单抗、阿巴西普以及卡纳奴单抗)。使用不同生物制剂的现状提示不同的生物制剂之间缺乏确凿的证据证实各自的优越性。在法国自身免疫以及利妥昔单抗的注册研究中共有17例类风湿血管炎患者使用利妥昔单抗。6个月时12例患者完全缓解,4例患者部分缓解,1例死亡。泼尼松的平均用量由19.2mg/d减少到9.7mg/d,12个月时有14例患者(82%)持续缓解。
      类风湿血管炎仍然是RA的严重并发症,但其发生率逐渐下降,可能是由于RA炎症控制方面的改善。现有的研究提示随着羟氯喹作为联合治疗方案之一的日益广泛应用,未来类风湿血管炎的发生率可能进一步降低。类风湿血管炎的发生因而会减少但不会消失

(20)RA患者抑郁症发病率高,且与RA预后不良相关Rheumatology 2013;52:2136-2148浙医二院叶绿下载

【目的】类风湿关节炎(RA)患者抑郁症的患病率尚不明确。本研究旨在通过文献回顾分析RA患者抑郁症的发病率。
【方法】通过Science, PsycINFO, CINAHL, Embase, Medline PubMed,搜索关于评估RA患者抑郁症发病率的横向研究文献。
【结果】共计72项研究,包括13189例患者符合本研究的入选标准。共有43种定义抑郁症的方法。荟萃分析发现抑郁症发生率为16.8%。根据PHQ-9评分,抑郁症的发病率为38.8%,根据HADS评分,选择评分阈值为8时抑郁症的发病率为34.2%和阈值为1114.8%。影响抑郁症发病率的主要因素为年龄。
【结论】RA患者抑郁症发病率高,且与RA预后不良相关。因此,RA的优化治疗需包括对抑郁症的评估和治疗。

(21)RA患者抑郁症风险高 Clinical and Experimental Rheumatology 2014; 32: 523-532北京301医院 杨春花下载
目的:抑郁是类风湿关节炎(RA)患者常见的和重要的合并症。本研究目的是评估抑郁症的发生率和评估其与RA疾病活动性的相关性。
方法:北美风湿病联盟(CORRONA)登记数据库一共包括有33000 RA患者,分别由病人和风湿病专家通过报道的抑郁评估方法对RA患者进行12个月的患病率和年发病率(IR)的抑郁评估,此外,对 RA患者疾病活动性与抑郁症病史进行了横向分析。
结果:由病人和风湿病专家评估的抑郁症患病率分别是26.5%12.9%。由CORRONA报道的12个月的抑郁症患病率分别是11.7%1.0%。通过自我评估量表评估的抑郁症年发病率分别是7.8病人年和0.4病人年。同时发现入组时疾病活动性增高与报道的抑郁症病史有关。
结论:RA患者具有高度抑郁症的倾向,然而,治疗他们的风湿病医生对他们的报道远远不够,基于对这种疾病关注的不够导致对其评估大大低于健康个体。因此,RA患者抑郁的患病率和其症状的评估需要基于疾病本身的来源。总之,该研究提示抑郁是RA患者重要的合并症,需要临床风湿病医生在工作中对其提高警惕。

(22)RA增加静脉血栓及肺栓塞的风险  Ann Rheum Dis 2014;73:1774-1780北大人民医院姚海红下载

目的:研究RA与深静脉血栓及肺栓塞的研究少见。本研究是全国范围内的前瞻性研究,探讨RA对于深静脉血栓及肺栓塞的影响。
方法:研究1998年至2008年间的台湾人群随访至2010年。使用台湾国立健保研究数据库的灾难疾病登记系统来确认RA患者。同时也从普通人群中随机选择了年龄、性别及指数年匹配的人群作为对照。使用了包括年龄、性别及合并疾病在内的Cox比例风险回归模型分析下肢深静脉血栓及肺栓塞的危险因素。
结果:2374万人中共有RA患者29238人(77%为女性,平均年龄为52.4年),对照为116952人,分别随访193753人年以及792941人年。校正了年龄、性别及合并疾病后,RA患者发生下肢深静脉血栓以及肺栓塞的风险分别是非RA人群的3.36倍及2.07倍。在存在合并症的RA患者,下肢深静脉血栓以及肺栓塞的风险也成倍增加。
结论:此前瞻性研究显示RA患者深静脉血栓以及肺栓塞的风险显著高于普通人群

(23)RA患者慢阻肺发生风险显著增加 Joint Bone Spine 2016;83:290-294深圳市第四人民医院朱浪静下载

目的:调查类风湿关节炎(RA)患者中慢性阻塞性疾病(COPD)的后续发展风险。
方法:我们对报道了相对风险、风险比或标准化发病率与95%置信区间(CI)的队列研究进行了系统回顾和荟萃分析,在RA患者与非RA的参与者中比较COPD事件的风险。采用DerSimonianLaird的随机效应、通用逆差额法计算合并危险比和95%CI
结果:4项包含32675RA患者和122204对照的回顾性队列研究被包括在数据分析中。COPD事件的合并风险比在RA患者相比于对照为1.9995%CI1.61-2.45)。统计异质性高且I281%
结论:我们的研究表明RA患者中COPD的后续发展风险有统计学上的显著增加。

(24)RA患者心血管疾病风险高 应注重预防保健Arthritis Care & Research 2016684):415–423北京大学人民医院姚海红下载

目的:RA患者心血管病(CVD)风险增加,但患者常常缺乏对CVD进行的预防。我们从RA患者以及供施方的角度研究了CVD的预防措施实施进程以期为未来改进CVD的预防目标提供参考。
方法:共计31位参与者参加了研究,包括15例患者、7名风湿病专科医生以及9名初级保健医生。使用NVivo软件进行记录,并使用基础理论技术进行分析。
结果:患者以及预防措施的提供者提示,是否接受预防措施取决于对危险因素的确认并对此做出处理,尽管多数人注意到上述过程均很少发生。参与这些过程受到多种因素的影响,包括预防措施提供者、系统、随访以及患者相关的因素,例如患者的主动程度或者其对于风险的认识。但接近一半的患者以及初级保健医生没有认识到RA相关的CVD风险,所有风湿病专科医生均认识到上述风险。风湿病专家报道,或者尚未系统地认识到危险因素或者即使确认了危险因素,鉴于可能存在的障碍,他们也是与初级保健医生进行书面沟通而非面对面直接沟通。初级保健医生建议将在初级保健医生处的随访提上日程能够改进CVD风险的管理,并且所有的参与者对共同管理持积极态度。
结论:本研究结果显示确认RA患者CVD风险并进行管理在保健措施提供者、系统、随访以及患者层面均存在着重要的差距,同时也隐含巨大机会。未来的工作应该从改进指南、患者的主动性以及基于系统的RA患者CVD预防护理策略来研究预防措施的作用。

(25)影响类风湿关节炎患者死亡率的因素Arthritis Care & Research2016681055–1060浙医二院孙闻嘉下载

目的:类风湿关节炎(RA)患者的死亡率显著高于一般人群。死亡率最重要的预测因素之一是躯体合并症。并且,已有研究显示伴发抑郁与死亡率相关。关于哪种特异性合并症与死亡率相关的研究较少。本研究目的在于明确RA患者中各种合并症与死亡率的相关性。
方法:收集882RA患者为期14年的纵向数据。利用问卷对数据进行评估。从1996-2011年荷兰统计数据库中获得99%患者的死亡率状态。在1997199819992008年评估躯体合并症,并通过一项基于全国人口且包括20种慢性病的问卷进行测定。在199719981999年评估伴发的抑郁症,并通过流行病学研究中心抑郁量表进行测定。利用Cox回归研究合并症与死亡率的相关性。
结果:基线水平,72%患者为女性。年龄平均值+SD59.3+14.8岁,中位(四分位距)病程为5.02.0-14.0)年。在研究期间共有345名患者死亡。与死亡率有关的合并症为循环状态(风险比HR=1.6095%CI1.15-2.22)、呼吸状态(HR=1.4395%CI 1.09-1.89)、肿瘤(HR =2.0095%CI 1.28-3.12)以及抑郁(HR=1.3595%CI 1.06-1.72)。
结论:伴随的循环状态、呼吸状态、肿瘤和抑郁与RA患者的死亡率有关。在病程中密切监测这些合并症并且充分转诊可能改善健康结局并提高生存率。

(26)RA患者恶性肿瘤发病率不高于普通人群,但淋巴瘤发生率显著增加 J Rheumatol 2015;42;564-571浙医二院叶绿下载

目的: 近年来,类风湿关节炎(RA)管理的进展提高了患者疾病缓解率和延长了患者寿命,但同时恶性肿瘤也成为RA患者常见的死亡原因。本研究调查日本全国范围RA患者恶性肿瘤的发生率,主要关注淋巴瘤的发生风险,并与普通人群比较。
方法:本研究数据来自2003-2012年间日本国家数据库资料。计算标准化发病率(SIR),并调整人口构成差异,比较RA患者与普通人群恶性肿瘤的发病率。收集个体患者数据进行多变量分析,鉴别淋巴瘤的危险因素。
结果:在10年期间,66953病人年数组成的队列中,共发生559次恶性肿瘤,最常见的是肺癌,其次是胃癌,乳腺癌和淋巴瘤。 RA患者恶性肿瘤的发生率略低于普通人群(SIR  0.8995%置信区间0.82-0.97)。RA患者淋巴瘤风险显著升高(SIR3.4395CI 2.59-4.28),而结肠,直肠和肝癌的风险较低。使用甲氨蝶呤或他克莫司和高龄显著增加患者淋巴瘤发生风险。
结论:RA患者恶性肿瘤发病率不高于普通人群,但淋巴瘤发生率显著增加。

(27)RA患者骨质疏松风险高 Rheumatology 2014;53:175-1766北京大学人民医院 贾园下载
目的:有报道RA患者骨质疏松的发病率为正常对照的2倍,但这些研究是在RA强化治疗的概念提出之前。本研究旨在现有队列中评价RA骨质疏松的临床预测因素并设计临床工具来发现危险人群。
方法:纳入单中心在2009年至2010年进行双光能骨密度检查的304RA患者,记录其临床及人口学资料并统计骨质疏松的发生率。并与以人口为基础的队列共903例对照进行比较。
结果:RA队列中女性为主(81.9%),平均年龄为63.5岁(标准差为11.8),平均病程为9.6年(标准差为10.2)。91例(29.9%RA患者存在脊柱或者髋部骨质疏松,年龄以及性别匹配的对照组为157例(17.4%)。RA患者骨质疏松于性别((P = 0.002)、年龄(P<0.001)、绝经时间(P<0.001)BMI (P<0.001),ESR (P = 0.006)Larsen 评分 (P = 0.011) 以及合并疾病 (P = 0.020)有关,但logistic回归分析显示只有年龄与BMI是独立预测因素。建立了一个基于年龄以及BMI的预测模型,在单独的RA人群中检测骨质疏松的敏感性为91.4%
结论:尽管生物制剂的应用以及强化治疗,RA患者发生骨质疏松的风险仍高。大多数RA患者骨质疏松可以通过将年龄及BMI纳入的简化程序来进行预测。

(28)RA的肿瘤发生率与之前报道一致 Ann Rheum Dis 2015;0:1–8北京大学人民医院贾园下载

背景:类风湿关节炎的肿瘤总体发生率升高。关于RA的不同临床队列以及通过疾病活动度或者治疗进行分组的患者亚群的肿瘤发生情况目前所知甚少,但对于了解目前已有以及未来即将使用的抗风湿药物的安全性至关重要。本研究纳入来自4个洲、5个关于RA的注册研究的数据来研究肿瘤发生率的差异以及如何将发生率进行统一分析。
方法:纳入的RA注册数据库包括北美风湿病研究者联盟 (CORRONA) (美国), 瑞典风湿病护理质量注册系统 (SRR) (瑞典), 诺福克关节炎注册系统(NOAR) (英国), CORRONA 国际以及风湿病以及类风湿关节炎研究所(IORRA) ( 日本)。分析每个注册研究中的主要研究队列从20001月至最后一次随访数据,并且分别基于疾病活动度、治疗更改、既往合并疾病以及通过限制日期或者随访进行亚组的敏感性分析。计算肿瘤发生率的95%可信区间,并基于来自典型RA临床试验人群(fostamatinib)将年龄以及性别进行标准化。
结果:不同的注册研究中,尤其是将年龄及性别进行标准化以后,总体肿瘤的发生率包括恶性淋巴瘤(除了非黑色素皮肤癌以外)与既往数据高度一致,但并非所有的皮肤癌。除了非黑色素皮肤癌以外肿瘤的标准化总体发生率为0.560.87100人年。每个注册研究的分别发生率均敏感性分析总体保持一致,与主要的分析略微有些差异。
结论:RA人群中,恶性肿瘤以及淋巴瘤的总体发生率均与既往报道一致。

(29)RA患者平均疾病活动度降低与心血管事件减少相关ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY 2015676:1449–1455浙医二院叶绿下载

目的:流行病学研究发现免疫抑制剂的使用与RA患者心血管事件的减少有关。然而,RA平均疾病活动度与心血管事件的相关性尚不明确。
方法:应用临床疾病活动度指数(CDAI)曲线下面积计算平均疾病活动度。评估基线期患者年龄、性别、糖尿病、高血压、高血脂、体重指数、心肌梗死家族史、阿司匹林或NSAIDS用药史、心血管疾病、基线期免疫调节剂的使用。应用COX风险比例回归模型分析心血管事件风险,包括心肌梗死、脑卒中和心血管疾病导致的死亡。
结果:本研究共纳入24,989例患者,随访中位时间为2.7年。随访期间共观察到534次确定的心血管事件,发生率为7.8/1000人年数(95%置信区间 (95% CI6.7-8.9)。校正上述多变量后,平均CDAI下降10分,心血管事件风险下降21% 95% CI 13-29)。这些结果通过亚组分层研究(根据现患心血管疾病、激素的使用、NSAIDS或选择性COX-2抑制剂、RA治疗的变化分层分析)都是稳定的、合理的。
结论:本研究发现平均疾病活动度减少与心血管事件减少相关

(30)疾病活动增加RA患者心血管疾病风险 Ann Rheum Dis 2015;74:998-1003浙医二院叶绿下载

目的:病程和疾病活动可能与RA患者心血管疾病风险有关。

本研究的目的旨在1.观察病程与心血管疾病发病的关系2.疾病活动与心血管病的相关性。
方法:无心血管疾病的RA患者随访≥6个月。应用DAS20平均分数计算疾病活动度。应用生存曲线和COX风险比例回归模型进行分析。
结果:本研究共纳入855例患者,共发生154次心血管事件。RA病程的延长与心血管疾病风险的变化无关,与生存曲线无关。在病程<10年和>10年的患者中。生存率无明显差异(P=0.002)。
结论:病程似乎不是影响心血管疾病发生风险的独立因素。RA心血管疾病风险在病程>10年的患者比病程<10年的患者无明显增加。平均疾病活动度可能与心血管疾病的罹患风险增加有关。

(31)抑郁、压力、愤怒、焦虑增加RA患者的心血管病风险 Arthritis Care & Research 20156710):1335–1344北京大学人民医院贾园下载

目的:类风湿关节炎(RA)心血管疾病风险以及亚临床动脉粥样硬化风险增加,但潜在机制不明。本研究旨在探讨与普通人群有心血管疾病可能有关的社会心理因素对RA患者亚临床动脉粥样硬化的影响是否与正常对照存在区别。
方法:研究纳入一个纵向队列中195RA患者及1073例非RA对照。使用已经验证的标准,通过多因素总体线性模型比较RA与非RA患者在社会心理因素(抑郁、应激、焦虑/愤怒、社会支持、歧视/烦扰)与亚临床动脉硬化(冠状动脉硬化(CAC)以及颈动脉中膜厚度(IMT))的区别。分别使用CT及超声来确认CAC以及IMT/斑块。CAC>100U定义为中度或者严重CAC
结果:校正相关协变量后,RA患者焦虑(OR=1.14P=0.037)、愤怒(OR =3.41,P=0.032)、抑郁(OR 2.86P=0.014)以及护理者应激(OR =2.86P=0.014)每增加1单位,CAC>100单位的风险增加。校正了炎症指标(CRPIL-6水平)后上述趋势仍然存在且仅见于RA患者,对照者并不存在上述风险(校正的多重相互作用为P=0.001-0.077)。RA患者的工作压力与颈动脉斑块发生风险相关(校正OR=3.21P=0.019),且随着社会支持的增加,颈动脉IMT降低(校正P=0.024)。
结论:抑郁症状、压力、愤怒/焦虑以及社会支持影响RA患者的心血管病风险,识别RA患者社会心理合并症并进行治疗可能减少额外的心血管病负担。

(32)类风湿关节炎患者的眼部治疗Nat. Rev. Rheumatol 2014;10552–560浙医二院叶绿下载

类风湿关节炎(RA)是最常见的自身免疫功能紊乱疾病,其与干眼症以及损害视力的眼部疾病如周围溃疡性角膜炎、巩膜炎和角膜融解相关。RA患者眼表组织的损伤是自身免疫介导。干眼症患者的研究结果提示固有免疫(Toll样受体,S100A和抗原呈递细胞)、细胞因子、趋化因子和T辅助细胞亚群(包括TH1TH17)缺陷。其中一些机制可能在RA相关干眼症的发生起重要作用,干眼症可发生于 RA 的任意疾病阶段,且临床症状较特发性眼干更严重。眼表免疫因子受全身免疫因素的影响。RA相关干眼症,根据严重程度,可以应用环孢素,局部使用皮质类固醇,他克莫司,自体血清和系统性免疫抑制进行治疗。组织损伤可以应用基质金属蛋白酶抑制剂治疗。潜在治疗策略的应用受益于眼表免疫机制的研究,包括靶向的T细胞亚群,B细胞信号传导或细胞因子。

(33)类风湿性关节炎患者的动脉粥样硬化是因为炎症吗nature 201511390北京大学人民医院姚海红下载

RA的心血管病风险增加,但尽管在疾病的管理方面取得了长足的进步,死亡率仍然很高。RA患者动脉硬化的发生率高于普通人群,且动脉硬化进展速度更快,破裂风险更高,导致临床事件。RA致病机制中的细胞和细胞因子同样也参与动脉硬化的发生与发展,被普遍认为是炎症状态。这两种疾病同样也有共同的环境及基因危险因素,提示发生RA的患者同样也容易发生心血管疾病。在RA中,炎症和动脉硬化也密切相关。炎症通过调节传统危险因素以及影响血管壁来介导其对动脉硬化的作用。TNF抑制剂等资料可能对于心血管风险有益。然而,这种益处是归结于对于炎症的有效控制还是因为靶向与动脉硬化过程中的特异性细胞因子从而额外降低风险尚不清楚。对心血管风险的预测因子的进一步认识、早期控制炎症所产生的效应以及药物特异性效应有可能改进对RA患者心血管病风险的认识以及管理。

(34)炎症和心血管危险因素预测类风湿关节炎患者动脉粥样硬化快速进展 Ann Rheum Dis 2015;74:1118–1123浙医二院张婷下载
目的:在类风湿关节炎(RA)中评估动脉粥样硬化进展及其影响因素。
方法:采用颈动脉超声测量RA患者内膜中层厚度(IMT),记录心血管(CV)危险因素、炎症指标和用药情况。约3年后复查超声。从随访时IMT减去基线值并除以相隔时间来计算进展率。用logistic回归来明确可预测快速进展的基线因素。此外,评估红细胞沉降率(ESR)与CV危险因素及用药情况的相互作用。
结果:共获得487RA患者的数据,基线时平均(SD)总颈动脉IMT0.571mm0.151),平均2.8年后,IMT增加0.050mm0.055),p≤0.001,进展率为0.018mm/年(95%CI 0.016-0.020)。与快速进展相关的基线因素包括CV危险因素数目(OR 1.27每个危险因素,95%CI 1.01-1.61)和ESROR 1.1210mm/h95%CI 1.02-1.23)。ESR×CV危险因素和ESR×用药乘积交互作用显著,提示这些变量可影响ESRIMT进展的关系。
结论:系统性炎症和CV危险因素与快速IMT进展相关。CV危险因素可影响系统性炎症在IMT随时间进展中的作用。甲氨蝶呤和抗肿瘤坏死因子制剂可通过减少系统性炎症对IMT的作用而影响IMT进展。

(35) 类风湿关节炎CVD风险预测因子血管功能相关 Clinical and Experimental Rheumatology 2014; 32: 914-921(山东齐鲁医院 李洁下载

目的由于血管功能和形态的损伤,类风湿关节炎(RA)患者心血管疾病(CVD)风险增加。CVD风险预测指数可以确定CVD高风险的患者,但其是否与血管功能和形态评价有关尚不明确,而评价血管功能和形态可以对亚临床动脉硬化头功早期提示。

方法计数201RA患者(155例女性,中位年龄(25%75%):6153-67))的基线值(2006),包括Framingham风险指数,总胆固醇系统性冠脉风险评估,总胆固醇与高密度脂蛋白比例,Reynolds风险指数和QRISK2。欧洲抗风湿病联盟(EULAR) 倍增因子也用于计算。经过6年随访(2012)对患者评价微血管和大血管内皮依赖和不依赖内皮的功能,同时评价颈动脉硬化。
结果所有的5CVD风险预测指数的基线值均与随访的血管功能和形态显著相关。 应用EULAR倍增因子不改变任何相关性。
结论6年随访期间5项常用的CVD风险预测因子与血管功能和形态评价相关,这提示这些CVD风险预测指数可能反映亚临床动脉硬化改变。

(36) RA患者炎症与高血压相关性研究 J Rheumatol 2013;40;1806-1811(编译:浙二医院 风湿免疫科 叶绿)下载

目的:高血压是常见的心血管疾病可纠正的危险因素,其在类风湿关节炎患者(RA)中更常见,但发病机制尚未明确。本研究旨在明确炎症介质和心血管疾病危险因素相关指标与RA合并高血压是否相关。
方法:比较RA合并高血压(n=90)和无高血压(n=79)患者的炎症指标(CRP、TNFа、IL-6、同型半胱氨酸和瘦素浓度)及胰岛素抵抗(稳态模型评估法HOMA)。高血压定义为血压≥140/90mmHg,或者接受降压治疗。采用多变量logistic回归分析高血压的相关独立因素。
结果:与非高血压患者相比,高血压患者相对高龄、病程长(P均小于0.001)。合并高血压的患者,同型半胱氨酸浓度明显增高[11.1(8.5-13.5)μmol/L VS 9.3(7.8-11.0)μmol/L, P<0.001]。经校正年龄、性别、种族、吸烟、体重指数、和类固醇及NSAID药物治疗因素后,高同型半胱氨酸(OR2.9,95%CI:1.5-5.5,P=0.001)和瘦素(OR2.0,95%CI:1.0-3.8,P=0.046)与RA合并高血压显著相关。但是DAS28评分、IL-6、CRP、TNFа和HOMA指数与RA合并高血压不相关。
结论:RA合并高血压与全身炎症和胰岛素抵抗无相关性,但与高同型半胱氨酸及瘦素水平显著相关。RA合并高血压的发病机制可能与脂稳态和血管稳态相关。

(37) 配偶移情、抑郁症状与类风湿性关节炎 Arthritis Care & Research 2014;66(4):532–541(编译:北京大学人民医院风湿免疫科 贾园下载

目的:研究抑郁症状及配偶移情对患者残疾的影响,以及随着时间推移婚姻质量的变化并且找到影响RA患者认为其配偶因RA而移情的因素。
方法:对133位RA患者及其配偶在基线及1年后分别单独进行邮件问卷调查。评估患者功能损伤、婚姻质量、抑郁症状及其对配偶移情的感觉。调查其配偶自身的抑郁症状以及移情行为。
结果:研究发现配偶的移情反应与其抑郁症状有关,对于预测随访期间患者的功能损伤十分重要。只有患者配偶的移情反应低时,配偶的抑郁才与1年后患者功能损伤加重有关。同样,随访中预测患者婚姻质量的模型中,移情反应与配偶及患者的抑郁症状存在重要的双向作用。只有配偶的移情反应低时患者或者配偶抑郁症状与随访期间婚姻质量差显著相关。患者对配偶的移情反应的感觉依赖于配偶对其自身移情反应的评价、患者对婚姻的满意程度以及对婚姻的满意度与抑郁症状间的相互作用。
结论:配偶的移情反应能减弱了抑郁对RA患者功能及婚姻结局的负面影响。制定以配偶为导向的RA治疗过程中,增加移情能够作为干预措施的有用目标。

(38) RA患者带状疱疹发病率及时间趋势Arthritis Care & Research 2013656):854861(编译:浙二医院 风湿免疫科 叶绿)下载

【目的】本研究旨在明确新近诊断为类风湿关节炎(RA)的患者带状疱疹发病率及时间趋势、危险因素及严重性,并与非RA人群进行比较。
【方法】研究对象为所有奥姆斯特德县 (明尼苏达州)居民,RA患者为1980年1月1日至2007年12月31日符合1987年ACR RA分类标准的人群,并以非RA人群为对照组,对这些人群进行病例回顾,直至患者死亡、移民或2008年12月31日。
【结果】在患RA前,带状疱疹在RA组和非RA组无统计学差异(P=0.85)。在追踪随访期间,84例RA患者(发病率12.1 例/1,000 人年数)和44例非RA人群(发病率5.4 例/ 1,000 人年数)发生带状疱疹。与非RA组相比,RA患者更容易发生带状疱疹(HR 2.4 [95% 置信区间 (95% CI) 1.7–3.5])。RA患者带状疱疹的发生率较前升高(HR 1.06/年[95% CI 1.02–1.10])。侵蚀性关节炎、关节手术史、使用羟氯喹和皮质类固醇与带状疱疹发生显著相关。甲氨蝶呤、生物制剂的使用与带状疱疹的发生不相关。两组人群带状疱疹并发症的发生率相近。
【结论】RA患者带状疱疹的发生率较非RA人群高,且近年来有所增长。非RA人群带状疱疹发生率近年来也升高。RA疾病严重性与带状疱疹发生相关。

(39) 类风湿性关节炎患者冠状动脉粥样硬化进展 Arthritis Research & Therapy 2013, 15:R134(编译:浙二医院 风湿免疫科 叶绿)下载

【简介】横向研究发现,类风湿关节炎(RA)患者冠状动脉钙化(CAC)较普通人群高。然而,CAC进展率以及CAC进展的预测因素仍不明确。
【方法】本研究共纳入155例RA患者及835例健康人,比较两者CAC发生率及进展。评估人口学特征、传统心血管危险因素、RA疾病特征以及炎症指标与CAC发生率及进展的相关性。
【结果】新发CAC的发生率在RA患者和非RA人群分别为8.2/100人年数及7.3/100人年数[IRR 1.1 (0.7-1.8)]。与未发生CAC的患者相比,新近发生可检测到CAC的RA患者年龄较大 (分别为59±7 及55±6 岁, p=0.03),甘油三酯高 (分别为137±86 及97±60 mg/dL, p=0.03), 及心脏收缩压高(分别为129±17 及117±15 mm Hg, p=0.01)。校正年龄后,血压和甘油三酯水平仍存在显著差异性(p<=0.05)。在基线期即有CAC的RA患者年进展的中位数为21(7-62),在非RA组中也为21钙化积分(5-70)。RA疾病特征及炎症指标在RA进展者和非进展者无统计学差异。
【结论】CAC发病率和进展率在RA患者和非RA患者无差异。在RA患者中,CAC的发生与年龄、甘油三酯水平、血压相关,但与炎症指标和RA疾病特征无关。

(40) 类风湿关节炎的严重感染趋势J Rheumatol2013;40;611-616 (编译:浙二医院 风湿免疫科 叶绿下载

【目的】:本研究旨在比较1995-2007和1955-1994年间同一地区RA患者严重感染发生率的趋势。
【方法】:这是一项基于人口的队列研究,该研究详细记录1995-2007年间的RA患者的完整诊疗记录直至患者死亡、移民或直至2008年12月31日。记录患者所有严重感染(需要住院治疗或静脉注射抗生素)。使用人年数法比较不同年间的感染发生率。
【结果】: 1995-2007年间共纳入464例RA患者,其中54例至少发生1次严重感染(共178次)。1955-1994年间的609例RA患者,290例至少发生一次严重感染(共740次)。与1955-1994年间的严重感染发生率(人年数为9.6/100)相比,1995-2007年间的严重感染发生率下降(人年数为6.6/100),而严重的胃肠道感染率1995-2007年间(人年数为1.25/100)较1955-1994年间(人年数为0.5/100)增加。有严重感染病史的患者,再次感染发生在1995-2007年间(人年数为37.4/100)较1955-1994年间(人年数为16.5/100)增加。发生严重感染的患者抗生素使用也增加,但并无统计学意义。
【结论】:除了胃肠道感染,近年来其他严重感染发生率较前下降。然而,(有严重感染病史的)患者再次感染的发生率较前报道的增加。

(41) 成人RA患者跌倒发病率及结果的前瞻性研究:Arthritis Care & Research 2013;65(5):737–744(编译:浙二医院 风湿免疫科叶绿)下载

【目的】:观察成人RA患者跌倒发生率和跌倒后果。
【方法】:这项前瞻性队列研究共纳入559例年龄为18-88岁的RA患者(平均年龄62岁,69%为女性)。经过详细的临床评估后,采用每月跌倒日历和电话随访对所有患者进行为期1年的随访。结果测量包括跌倒发生率、跌倒原因、外伤严重程度、骨折、损伤部位、倒地时间、保健服务的利用以及功能状态。
【结果】:随访1年后,535例患者共发生598次跌倒。在这些患者中,36.4% (95%可信区间为32%–41%)报告1年内发生过跌倒,跌倒发生率为1313每1000人年数或每人1.11次跌倒。年龄和性别与跌倒不相关。1/3以上的跌倒由髋、膝或踝关节功能障碍引起。半数以上的跌倒导致中度伤,包括头部外伤(n=27)和骨折(n=26)。需要卫生保健专家治疗的跌倒外伤有15%,需要急救服务的跌倒外伤有8.8%。
【结论】:该研究表明RA患者跌倒及跌倒相关外伤、骨折和头部外伤风险较高。因此必须采取有效措施减少RA患者跌倒、跌倒相关外伤和骨折的发生。

(42) 类风湿关节炎发生肺栓塞和深静脉血栓的风险:英国基于人群的门诊队列研究:Ann Rheum Dis 2013;72:1182–1187(编译:北大人民医院风湿免疫科 徐传辉)下载

背景:最近一篇基于住院患者的研究显示类风湿关节炎(RA)患者在住院后一年内发生肺栓塞(PE)的风险增加6倍。本研究评估了普通人群中的RA患者(84.5%在过去的一年中无住院记录)的PE和深静脉血栓(DVT)的风险,及其相关的时间趋势。
方法:该队列研究纳入了1986年至2010年有电子病历记录的英国普通人群。RA组(暴露组)和PE/DVT结局的初始定义要求有医生的诊断和相应的治疗。经校正年龄、性别、吸烟、BMI、合并症和住院等因素后,该研究比较了RA组相对于非RA组发生PE和DVT的相关危险系数(RRs)。
结果:在9589名RA患者(69%女性,平均年龄58岁)中,82人发生了PE,110人发生了DVT(发病率分别为1.5和2.1/1000人/年)。与年龄、性别和入组时间匹配的非RA人群相比,RA患者发生PE和DVT的RRs分别为2.23(95%置信区间:1.75-2.86)和2.20(95%置信区间:1.78-2.71)。校正了其他协变量后,相应的RRs分别为2.16(95%置信区间:1.68-2.79)和2.16(95%置信区间:1.74-2.69)。随访时间<1年,1-4.9年以及≥5年后,RA患者发生PE的时间特异性RRs分别为3.27、1.88和2.35,发生DVT的时间特异性RRs分别为3.16、1.82和2.32。
结论:本项基于人群的研究显示在RA患者中发生PE和DVT的风险增加,因此不论是否住院,都应加强监测RA患者静脉血栓栓塞并发症和危险因素。

(43) RA的关节外表现基线发病率及累积影响Rheumatology 2013;52:99-110(编译:吴新宇 浙江大学附属第二医院风湿免疫科)

【方法】本研究对象为英国九个地区新近诊断为RA的1460名患者。记录这些患者基线期和每年的标准临床、实验室和放射检查数据,以及合并症和关节外症状的详细情况。用英国综合医疗研究数据库数据来比较常见合并症的发生率(国际疾病分类—10条)。
【结果】总的合并症和关节外症状的基线期发生率分别为31.6%和8.6%,15年累积发生率分别为81%和53%。高血压 [标准化发病比(SIR)= 1.61,95%CI 1.43,1.79]和缺血性心脏病(SIR= 1.60,95%CI 1.35,1.84)发病率比一般人群高,女性中风(SIR= 1.34,95%CI 1.02,1.77)和男性慢性阻塞性肺疾病(SIR= 1.63,95%CI 1.17,2.26)的发病率也比一般人群高。合并症与全因和心血管疾病死亡率(风险比= 1.09,95%CI 1.02,1.17)和10年来的功能衰竭增长率相关(b = 0.011; 95% CI 0.004, 0.019)。共存疾病与RA疾病活动或结构破坏不相关。
【结论】合并症在RA初期就会出现,并随着随访的进行而不断增加,主要发生在心血管、非心脏血管和呼吸系统中。RA患者特殊疾病(如高血压)的发病率比一般人群高。合并症与死亡率和功能性衰竭相关,这些患者应考虑加强治疗。考虑到许多合并症可预防/治疗,所以应早发现早治疗,以减少其对RA的影响。

(44) 贫血对评估RA病情活动度和预测影像学破坏的意义Ann Rheum Dis 2013;0:1–6 (编译指导:穆荣 北京大学人民医院风湿免疫科)

背景:类风湿关节炎(RA)患者常合并慢性病贫血,但在临床实践中经常被忽略。本研究探讨了贫血与疾病活动、用药和影像学进展的关系。
方法:病例数据收集包括1996至2007年的RA患者,平均随访2.2年。贫血定义按照WHO的标准(男性:血红蛋白含量<12g/dl,女性:血红蛋白含量<11g/dl),或者其他特殊定义。本研究分析了RA患者贫血的患病率和疾病的参数、临床用药的相关性。应用简略的纵向回归模型以及校正可能的混杂因素(DAS28 ESR评分或者cDAI评分,以及合成的DMARDs药物和TNF抑制剂治疗),分析2681位患者的9731份影像学资料以评估影像学进展。
结果:贫血的患病率从2001前的24%降到2007年的15%。在合并贫血的RA患者中,骨破坏进展更快(p<0.001)。校正模型显示这种效应独立于疾病活动度和其他疾病严重程度的指标。影像学破坏进展率与贫血的严重程度正相关,提示“剂量-效应关系”。在接受TNF抑制剂或者激素治疗,以及未接受非选择性NSAIDs药物的患者中仍可观察到贫血对于影像学破坏进展的效应。
结论:在RA患者中,无论是否接受TNF抑制剂治疗,贫血都是疾病活动度指标,可提示预后不良,骨破坏进展快。

(45) 类风湿关节炎的心脏舒张期功能障碍Arthritis Care & Research 2013;65(6):534–543(编译:叶绿 浙江大学附属第二医院风湿免疫科)

类风湿关节炎的心脏舒张期功能障碍:一项荟萃分析和系统性回顾
【目的】:本研究的目的旨在明确类风湿关节炎(RA)患者舒张期功能障碍发病率是否增加。
【方法】:ASLAM等对文献搜索时进行时间和语言限制,他们感兴趣的是比较RA患者和健康志愿者超声心动图参数的研究。采用随机效应模型计算超声心动图变量的平均差, 并对文献进行系统性回顾。
【结果】:共计25项研究包括5,836例受试者(其中1,614例为RA患者)。结果表明RA患者的平均差,阳性值的数值较高。与对照组相比,RA患者有较大的平均左房径(平均差0.09cm[95%可信区间(95%CI)0.01,0.17],P= 0.02),较高的左心室体积指数(平均差6.2 gm/m2[95%CI为1.08,11.33];P= 0.02),较高的肺动脉平均收缩压(平均差5.87mmHg[95%CI为4.36,7.38]; P <0.00001),延长的等容舒张期(平均差为9.67毫秒[95%CI 5.78,13.56];P <0.00001),较高的二尖瓣A波速度(平均差为0.13米/秒[95%CI 0.07,0.18];P <0.00001)。亚组分析包括2183例受试者,并除外2项得出相同结果的不匹配的研究,有较低二尖瓣E / A比值的RA患者(平均差-0.17[95%CI -0.25,-0.09]; P<0.00001)。左室射血分数(%),二尖瓣E波速度(米/秒)和二尖瓣减速时间(毫秒)无显著差异。
【结论】: RA患者更可能有舒张功能不全的超声心动图参数,并有更高的收缩期肺动脉压力和较大的左心房。

(46) 长期类风湿关节炎妇女出现角膜溶解Arthritis Rheum 2012;64:253 (编译: 91SQS)
希腊依奥阿尼纳大学的Chrisoula Iliou报道了一例35年类风湿关节炎病史的83岁女性患者,患者右手关节变形,伴低疾病活动度以及抗环瓜氨酸肽抗体和抗核抗体阳性。现在用药甲氨喋呤10mg每周,在2001年到2010年接受英夫利西单抗治疗,后因呼吸道感染停止用药。两周前开始出现视觉迷糊、疼痛和右眼发红等症状。检查发现角膜溃疡,很快导致角膜穿孔和视觉丧失,左眼视力为20/30,右眼仅能数出30cm外手指数目。裂隙灯检查发现右眼出现边缘性角膜融解和免疫环,邻近巩膜未受累。角膜溶解进展急速,患者拒绝手术以及免疫抑制剂治疗,仅采用抗生素处理穿孔可能导致的眼内炎。

(47) 患类风湿关节炎可致延期妊娠Arthritis & Rheumatism 2011;63:1517-1521(编译: 91SQS)
美国和丹麦的研究人员开展的一项研究显示,患RA的妇女发生延期妊娠的机率较高,RA对女性的生育能力具有负面影响。研究者借助丹麦国内出生队列数据库,对其中74527名已孕或计划怀孕的妇女进行了4年的研究。结果显示,相对于非RA妇女(74255例),怀孕前患有RA的妇女(112例)因不育而接受相关治疗者偏多(9.8% vs 7.6%),且延期妊娠发生率更高(25.0% vs 15.6%)。而在160例孕期或生产后才诊断为RA的病人中,延期妊娠与RA的发生并无相关性。

(48) 类风关和红斑狼疮患者易出现身体成份异常Clin Exp Rheum 2011;29:470-476 (编译: 91SQS)
身体成份(Body composition)是一种躯体健康指标,主要用以描述脂肪、骨和肌肉在人体中的比重。身高和体重都一样的人,其身体成份可能存在很大的差别。葡萄牙里斯本大学的Santos博士等研究发现,与健康志愿者相比,系统性红斑狼疮(SLE)或类风湿关节炎(RA)女性患者更易出现身体成份的异常。研究者比较了92例SLE患者、89例RA患者和107例健康对照自愿者的体重指数(BMI)、腰围、脂重(FM)、无脂体重(FFM)。结果发现,尽管BMI相似,但与对照组相比,RA和SLE患者中存在身体成份异常的比例更高。患者确诊RA时,出现脂肪过高(OR=2.782)和中央型肥胖(OR=2.998)的风险明显增加;SLE患者出现肌肉减少(OR=3.003)的风险明显增加。此外,RA和SLE患者中,分别有6.5%和5.6%存在肌肉减少型肥胖,健康对照者则无。

(49) 吸烟与不吸烟的类风湿关节炎患者临床状况相似Clin.Exp.Rheum. 2010;28:820-827 (编译: 91SQS)
为分析吸烟是否会影响类风湿关节炎(RA)患者疾病活动性/严重程度,西班牙拉斯帕尔马斯大学的A. Naranjo等开展了相关研究,结果显示,尽管吸烟的RA患者更易出现类风湿因子(RF)和类风湿结节,但其他临床状况吸烟和不吸烟者都相似。7307人提供了吸烟状况,“从不吸烟”、“现在吸烟”、“以前吸烟”的RA患者分别占65%、15%和20%。类风湿因子在吸烟者(包括曾经吸烟和现在吸烟)中更可能为阳性(OR=1.32,P<0.001),类风湿结节在吸烟者中也易出现阳性(OR=1.41,P<0.001)。从不吸烟者和吸烟者的平均DAS28分别为4.4和4.0, P<0.001。而这三组患者的关节侵蚀和关节外表现类似。当对患者的年龄、性别、病程和所在国家的GDP进行调整后,仅血沉存在组间差异。

(50) 肾功能障碍在类风关患者中非常普遍Ann Rheum Dis 2010;69:517–521 (编译: 91SQS)
英国拉塞尔斯霍尔医院的Daoussis等对该中心400例类风关患者进行了一项横断面分析,以确定类风关患者发生肾损害的患病率和相关风险因素。结果发现,67.75%的患者出现肾小球滤过率下降(<90ml/min/1.73m2),12.75%的患者肾小球滤过率低于60ml/min/1.73m2。多变量分析显示,与肾损害显著有关的因素包括年龄、女性、总体胆固醇水平、血清尿酸水平、关节外病变和干燥症/类风关结节。 该研究认为,在类风关患者中,肾损害非常普遍,而且肾损害与经典的心血管疾病风险因素(如高龄和血脂异常)有关,但与患者的疾病活动度、病程、残疾和既往或目前应用的具有肾毒性药物无关。

(51) 关节炎患者易出现抑郁Arthritis & Rheumatism 2009;61(7):944-950(编译: 91SQS)
加拿大研究者于2000~2001年间对130880位抑郁患者进行调查,其中23405位患者被确诊关节炎。通过分析影响关节炎患者发生抑郁的相关因素发现,10%关节炎患者伴发严重抑郁,20%伴发严重抑郁的关节炎患者过去1年中曾有自杀意念。排除年龄和性别因素后,关节炎患者出现抑郁和自杀意念比率约是非关节炎患者的两倍。伴有以下因素的关节炎患者更易伴发严重抑郁:女性、未婚、年轻、生活贫困、日常生活能力降低、同时患有其他慢性病。不到50%的抑郁患者曾就诊精神科医生,大多数严重抑郁的关节炎患者未接受适当的针对抑郁的专科治疗。

(52) 初诊类风关患者血沉呈下降趋势J Rheumatol 2009;36:8(编译: 91SQS)
红细胞沉降率(血沉)升高常常用于辅助类风关诊断和病情变化、治疗效果的监测。
美国纽约大学医院的Abelson等对23个队列研究中类风关患者首诊时的血沉数据进行了分析。结果显示:初诊时的血沉中位数在1954年~1980年为47mm/h;1981年~1984年为38mm/h;1985年~1996年为36mm/h。与1981年之前相比,1984之后的类风关患者首诊血沉基线水平下降了30%。总体看来,20世纪下半叶类风关患者初诊时的血沉呈下降趋势。

8 实验室检查的研究进展

(1)CarP抗体与严重的影像学进展相关Ann Rheum Dis 2017;76:112–118哈医大二院李洋下载
目的:已有研究报道在类风湿关节炎(RA)患者以及抗瓜氨酸肽抗体(ACPA)阴性的RA中,抗氨基甲酰蛋白(CarP)抗体与影像学进展相关。本试验再次探讨RA患者中抗CarP抗体与影像学进展的相关性,目的在于研究抗CarP抗体关于ACPA、类风湿因子(RF)二者的重复作用及独立作用。
方法:对576名瑞典RA患者、628名荷兰RA患者(放射线片数量分别为2394 3247份)进行纵向研究。仅在瑞典患者中进行重复性检测,在两个患者群体中,根据ACPARF的性质进行分层,检测各分层中抗CarP抗体与影像学进展的相关性,结合两种人群的检测结果进行固定效应数据分析。在RA患者中检测ACPARF评估5年内有影像学进展患者数,检测抗CarP抗体重新评估5年内有影像学进展患者数量,比较净百分比。
结果:在全部瑞典患者(β=1.11/年,p=8.75×10-13)以及ACPA阴性患者(β=1.14/年,p=0.034)中抗CarP抗体与影像学进展具有相关性。抗CarP抗体与影像学进展在ACPA+/RF-组(p=0.014)、ACPA-/RF+组(p=0.019)、ACPA+/RF+组(p=0.0056)具有相关性。在包括ACPARF的两组人群中,5年内有影像学进展患者占总数分别为54%57%;纳入抗CarP抗体检测后百分比分别为54%56%,较前者并没有提高。
结论:在RA患者以及ACPA阴性的RA患者中,抗CarP抗体与严重的影像学进展有相关性。抗CarP抗体阳性在统计学上相对于ACPARF有明显独立作用,但并没有改善患者的影像学进展预测率。

(2)类风湿性关节炎的环瓜氨酸化和非瓜氨酸化表型的抗体之间的表型表型相关性研究ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY 201769742–749 (山东齐鲁医院 李洁下载
目的:类风湿关节炎患者(RA)体内会产生一系列针对自身抗原的抗体,但是目前这些自身抗体的临床意义还不明确。我们使用了一种表型相关性研究(PheWAS)方法,观察自身抗体和RA患者临床亚型之间的联系。
方法:这项研究是从2个三级医疗中心电子病历(EMRs)中抽取RA患者进行队列分析,采用已经验证的多重试验分析方法,检测36RA相关抗原表位的自身抗体。我们提取了所有疾病的国际分类,采用已经发表的方法对各项目进行ICD-9编码归类(表型相关性研究方法代码,PheWAS)。我们测试了每个自体抗体(按目标蛋白分组)PheWAS 编码的关联,为了明确相关的意义(错误发现率[FDR]≤0.1),我们回顾了50个病人的医疗记录来确定阳性预测价值(PPVs).
结果:我们纳入1006名风湿性关节炎患者,平均年龄为61.0±12.9岁,女性占79.0%。他们共有3568个独特的ICD-9编码归类为625PheWAS 码,针对其中发病率≥3%206PheWAS 码进行研究,在FDR≤0.1时我们发现24个与抗原显著相关的自身抗体,这种相关性非常强,PheWAS码中最高阳性预测值的是抗纤连蛋白抗体和肥胖的关系 (P=6.1 x104, PPV 100%), 以及纤连蛋白抗体和肺病的相关(P=2.7 x104, PPV 960%), 肺部的代码包括隐源型组织肺炎和闭塞性细支气管炎的诊断。
结论:我们展示了PheWAS这种生物信息学方法,筛选与RA相关自体抗体的临床意义。通过PheWAS方法,我们发现自体抗体水平的变化与类风湿性关节炎患者伴发症之间潜在的显著相关性。

(3)改变抗环瓜氨酸肽抗体的应答与早期类风湿关节炎治疗结果相关:来自SWEFOT试验的结果Ann Rheum Dis 2016;75:356-361(上海仁济医院 陈盛)下载
研究目的:明确早期类风湿关节炎(RA)中抗体水平与治疗结局的关系。
研究方法:研究纳入瑞典药物疗法临床试验(SWEFOT)中的316例早期RA患者,对其基线及3个月后的抗环瓜氨酸肽水平(CCP)以及包括波形蛋白(cVim)和纤维蛋白(cFib)及α-烯醇酶(CEP-1)的瓜氨酸肽水平进行分析。经过3个月的随访,将对甲氨蝶呤(MTX)反应不佳的患者随机分入加用药物组,通过加用柳氮磺吡啶和羟氯喹组或者英夫利昔等药物治疗。随访该部分患者至12月及24月时,检测患者的抗瓜氨酸肽(ACPA)抗体水平。比较抗体持续阳性患者的比例及抗体水平的改变,研究ACPA改变特异性与治疗反应和影像学进展的相关性。
研究结果:经过2年的随访,当抗CCP抗体维持阳性时,抗体阳性水平下降的患者与cVim, cFibCEP-1抗体显著显著相关。抗cVim抗体转阴最常见,且如前三个月内转阴,患者两年内的影像学进展也相对较轻。维持甲氨蝶呤治疗的患者与加用其他药物治疗患者的所有ACPAs抗体下降中位值相似,与治疗策略或影像学进展水平无关。
结论:早期抗风湿治疗对ACPA抗体的血清学转化影响存在显著差异。抗cVim抗体早期转阴可使影像学结局较好。因此,本研究数据提示,抑制特定ACPA可能使早期关节炎患者获益。

(4)CXCL10有可能作为早期类风湿关节炎疾病活动的指标Arthritis Research & Therapy 2017 19:20 中山大学附属第一医院叶玉津下载

背景:我们最近根据趋化因子受体表达情况分析了未经治疗的早期类风湿关节炎(ueRA)患者血液中T细胞亚型的概况,并与健康对照(HC)进行对比。在本研究中,我们比较了ueRA患者与健康对照血浆中各自的趋化因子的水平。我们还研究了趋化因子水平与循环T细胞亚群比例及临床疾病活动的相关性。
方法:采集43例满足ACR 2010标准且未使用过改善病情的抗风湿药(DMARD)或泼尼松龙的RA患者和14例性别和年龄匹配的HC的外周血。通过流式细胞术检测血液中各T辅助细胞亚型的比例,包括Th0Th1Th2Th17Th1Th17TFh和调节性T细胞。使用流式细胞仪免疫磁珠法或ELISA法检测血浆中的15种趋化因子,包括与T细胞亚型以及其他主要免疫细胞相关的多种CXCLCCL趋化因子。 通过以下参数来评估患者的临床疾病活动:28个关节疾病活动指数(DAS28),临床疾病活动指数(CDAI),肿胀关节数(SJC),压痛关节数(TJC),血清C反应蛋白(CRP)和红细胞沉降率(ESR)。先使用多因素分析后使用单因素分析来进行数据统计分析。
结果:多元判别分析法显示可根据血浆趋化因子分布区分ueRA患者和健康对照。最好的区分指标是CXCL9CXCL10CXCL13CCL4CCL22,单因素分析显示这些因子血浆水平在ueRA组显著高于HC。这些趋化因子中,只有CXCL10与多种疾病活动指标相关,包括DAS28-CRPDAS28-ESRCDAISJC(评估66个关节),CRPESR
结论:ueRA患者血浆中CXCL10水平升高且与临床疾病活动指标相关,结果表明,CXCL10有可能作为早期类风湿关节炎疾病活动的指标。

(5)男性RA患者外周血中细胞因子和趋化因子与癌症死亡率相关J Rheumatol 2016;43;1631-1636湘雅二院赵洪军下载
目的:检验外周血细胞因子和趋化因子作为指示RA患者癌症死亡风险生物标志物的可能性。
方法:受试者为男性退伍军人行RA登记者,对其进行长期随访,随访时间为自入伍至死亡或201312月。利用bead-based多元分析检测其入伍时储存的血清中细胞因子和趋化因子的含量,运用之前建立的细胞因子评分方法进行计算。 通过国家死亡指数确定生命体征和死亡原因。运用多变量竞争风险回归的方法检测细胞因子和癌症死亡率直接的相关性。
结果:对1190例男性RA患者进行了5307次随访,有60例发生癌症死亡(30例肺癌)。这些患者的平均年龄为64.5岁,均明确诊断(中位病程8.7年),类风湿因子阳性率81%,抗CCP抗体阳性率77%,吸烟率82%。多变量分析发现,在17个检测的细胞因子中,有7个与癌症死亡率独立相关。细胞因子评分与所有癌症死亡率(风险比1.4295% 置信区间1.08–1.85)和肺癌死亡率(风险比1.8695% 置信区间1.57–2.19)独立相关。细胞因子评分位于上四分位以内的患者比位于下四分位的患者,其所有癌症死亡率增加2倍以上(P=0.039),肺癌死亡率增加大于6(P=0.028)。我们还发现吸烟和高细胞因子评分之间有协同交互作用。
结论:男性RA患者血清细胞因子和趋化因子与癌症和肺癌死亡率有关,且独立于多种因素,如年龄,吸烟,癌症流行病学。

(6)新型抗中性粒细胞胞浆抗体检测实现突破 Nat Rev Rheumatol 2016 ;12:560山东齐鲁医院下载
目前一致被指南推荐用于检测抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)的间接荧光     免疫法(IIF)正被一种新的多中心研究结果所挑战,新的抗原特异性免疫测定的诊断性能已经超越IIF法。这篇发表在《Annals of the Rheumatic Diseases》杂志上研究报道的通讯作者Xavier Bossuyt我们结果提示目前国际上关于ANCA相关血管炎中检测ANCA的共识有待更新
作为诊断ANCA相关血管炎的重要步骤,既往惯用标准的IIF法筛选ANCA, 是基于一个乙醇固定的粒细胞和淋巴细胞混合物;阳性结果被针对特异蛋白酶3PR3)和髓过氧化物酶(MPO)的ELISA证实。由于 ANCA诊断技术创新,尤其是PR3ANCAMPO-ANCA的检测, 人们质疑通过IIF方法筛选是否仍然是最佳途径Bossuyt谈到这个对比性研究, “为了有一个全面的认识,我们评估8个广泛使用的PR3-ANCAMPO-ANCA检测方法,所有的样本又用IIF法在两个专业实验室进行测定。一个实验室采用标准IIF法,而另一个IIF法采用乙醇固定和福尔马林固定的中性粒细胞的混合物,在人2型上皮细胞上做ANCA检测,现已知后一种方法较标准法提高了MPO-ANCA的特异性。但研究人员惊奇地发现它还提高了灵敏度,有助于不同实验室IIF法结果的多样性。在251例新诊断为ANCA相关血管炎的这些患者中,八种被测试的抗原特异免疫测定法的诊断性能相当或优于IIF我们的检测样本还包括疾病治疗前后的连贯对照(反映日常治疗)和相关疾病对照(在总924个对照中)ANCA相关血管炎患者中ANCA阴性的比例是相似的:IIF法为11-17%,特定免疫抗原法是9-16%。在这些患者需要肾脏或其他器官活检来证实ANCA相关血管炎的诊断。
被研究团队测试的八种抗原特异免疫法具有高度可靠性和重复性,因此他们认为若采用一个高质量的抗原免疫法检测,就没必要使用IIF进行ANCA筛选。Bossuyt我们正在为ANCA相关血管炎的诊断性检查中ANCA筛选的国际共识进行修改,并计划进行前瞻性研究来验证这些结果

(7)改变抗环瓜氨酸肽抗体的应答与早期RA治疗结果具有相关 Ann Rheum Dis 2016;75:356-361上海仁济医院陈盛)下载

改变抗环瓜氨酸肽抗体的应答与早期类风湿关节炎治疗结果具有相关性:来自SWEFOT试验的结果
研究目的:明确早期类风湿关节炎(RA)中抗体水平与治疗结局的关系。
研究方法:研究纳入瑞典药物疗法临床试验(SWEFOT)中的316例早期RA患者,对其基线及3个月后的抗环瓜氨酸肽水平(CCP)以及包括波形蛋白(cVim)和纤维蛋白(cFib)及α-烯醇酶(CEP-1)的瓜氨酸肽水平进行分析。经过3个月的随访,将对甲氨蝶呤(MTX)反应不佳的患者随机分入加用药物组,通过加用柳氮磺吡啶和羟氯喹组或者英夫利昔等药物治疗。随访该部分患者至12月及24月时,检测患者的抗瓜氨酸肽(ACPA)抗体水平。比较抗体持续阳性患者的比例及抗体水平的改变,研究ACPA改变特异性与治疗反应和影像学进展的相关性。
研究结果:经过2年的随访,当抗CCP抗体维持阳性时,抗体阳性水平下降的患者与cVim, cFibCEP-1抗体显著显著相关。抗cVim抗体转阴最常见,且如前三个月内转阴,患者两年内的影像学进展也相对较轻。维持甲氨蝶呤治疗的患者与加用其他药物治疗患者的所有ACPAs抗体下降中位值相似,与治疗策略或影像学进展水平无关。
结论:早期抗风湿治疗对ACPA抗体的血清学转化影响存在显著差异。抗cVim抗体早期转阴可使影像学结局较好。因此,本研究数据提示,抑制特定ACPA可能使早期关节炎患者获益。

(8)类风湿因子的阳性率和绝对值与指关节破坏相关Arthritis Rheumatol 2015 ;67(12):3113-23北京大学人民医院姚海红
目的:类风湿性关节炎(RA)是一种慢性引起关节破坏的疾病。尽管许多研究已经对于与关节破坏速度可能相关的因素进行了阐述, 但鲜有人关注RA患者关节破坏的分布情况。本研究根据手部骨骼解剖将RA患者分为两组即指关节受累、指关节以外骨骼受累,旨在分析指关节破坏的相关因素。
方法:研究纳入两个不同人群共计1215例日本RA患者。根据修正Sharp/van der Heijde score (SHS)评分评估关节侵蚀程度。指关节的SHS评分作为因变量,手指以外手关节关节损伤的SHS评分作为协变量。年龄、性别、病程、吸烟、 C反应蛋白水平,治疗,抗CCP及类风湿因子的阳性率及绝对值作为候选关联。则进行荟萃分析评估总体效应值。此外,将在日本病人中计算的相关性与荷兰的BeSt队列进行了比较(一项纳入157例早期RA患者的随机对照研究,共4种特定的治疗策略)。
结果:日本RA患者的病程与手指SHS评分相关(P≤0.00037)。校正了协变量后,类风湿因子的阳性率和绝对值与手指SHS评分显著相关 (P = 0.0022P = 8.1×10−7)。同样,在BeSt研究中的荷兰RA患者,类风湿因子阳性率和绝对值也与手指SHS评分相关 (P = 0.049)
结论:类风湿因子的阳性率和绝对值与指关节破坏相关,独立于非手指关节破坏和其他协变量。该研究提示RA患者指间关节侵蚀的机制不同于其他关节。

(9)吸烟与共同表位的相互作用仅限于同时存在IgG型和IgA型抗CCP抗体的类风湿关节炎患者中ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY 2015672032–2037(上海市第六人民医院 戴生明)下载

目的:吸烟和HLA-DRB1/共同表位(SE)等位基因是抗瓜氨酸肽抗体(ACPAs)/抗环瓜氨酸肽抗体(CCP)阳性的类风湿关节炎的危险因素。既往的研究多集中在IgG型抗体。IgA型抗体很大程度上与粘膜免疫相关。本研究的目标是探究早期类风湿关节炎患者的吸烟、共同表位的表达与循环中IgA型和()IgG型抗CCP抗体的相互关系,以确定IgAACPAs的调节机制是否由不同于IgG型。
方法:两个早期类风湿关节炎患者队列,分别来自类风湿关节炎试验第1次流行病学调查(n=1,663)和类风湿关节炎试验第2次早期干预(n=199)。这些患者根据抗CCP抗体亚型的不同分为4个组(IgG-/IgA-, IgG-/IgA+,IgG+/IgA-,和 IgG+/IgA+),每个组均比较吸烟(现在与既往吸烟)、共同表位与抗CCP抗体亚型的关系。吸烟和共同表位的相互作用根据归因比例计算(评估加性效应偏差)
结果: 不论是否有IgG型抗CCP抗体, IgA型抗CCP抗性阳性的类风湿关节炎患者中吸烟者比例更多;相反,单纯IgG型抗CCP阳性的患者,未发现其与吸烟相关。不论是否有IgA型抗CCP阳性, IgG亚型抗CCP阳性的患者中共同表位等位基因阳性者比例更多,而且单纯IgA型抗CCP阳性的患者,与共同表位等位基因无关。在IgG/IgA型抗CCP抗体双阳性的类风湿关节炎患者中,既往吸烟或现在吸烟与共同表位的相互作用被发现(归因比例为0.5,95%可信区间为0.4-0.6)。在IgA型或IgG型抗CCP抗体单个阳性的类风湿关节炎患者中,没有观察到吸烟与共同表位的相互作用。
结论:对于类风湿关节炎患者,吸烟与血清IgA型抗CCP抗体阳性相关,与之相反的是共同表位阳性与血清IgG型抗CCP抗体阳性相关。吸烟与共同表位的相互作用仅限于同时存在IgG型和IgA型抗CCP抗体的类风湿关节炎患者。这些发现提供了新的证据,支持抗CCP抗体阳性的类风湿关节炎可被分为至少3种不同血清学特征的类型,这些类型有不同的危险因素,提示类风湿关节炎具有不同模式的发病机制。

(10)血清阴性与血清阳性的RA Nat Rev Rheumatol 2015;11(1):8-9北大人民医院姚海红下载
      在过去的几十年里,人们已经认识到血清抗体与RA临床分型、治疗方案及随访的联系。类风湿因子以及抗瓜氨酸肽抗体在某种程度上与具有某些遗传及环境危险因素的RA患者有关,存在上述抗体的患者病情可能更严重。认识ACPA的免疫反应引起了人们极大兴趣,但忽视了ACPA阴性患者的疾病严重性。一项前瞻性研究探讨了血清阴性的早期炎性关节炎患者的预后,为ACPA阴性关节炎提供了综合数据。
      不能将血清阴性RA均认定为疾病的轻症状态
      血清阴性对疾病病程及治疗选择的影响还存在争议。目前没有针对血清阴性RA患者的随机试验,相关的分析数据也十分罕见并且通常没有充分论证。虽然ACPA是放射学进展的最佳临床预测指标之一,但已经罕见关节破坏进行性加重,新发骨侵蚀的发生率很低,并与功能状态几乎无关,使用生物制剂以及强化治疗的年代ACPA与临床的联系并不确定。目前,组织或者延缓放射学进展并非难事,炎症程度同等的情况下ACPA阴性患者关节侵蚀发生率低于ACPA阳性患者,且关节受累数更少,这一点十分重要,但是绝不能因此削弱血清阴性RA患者的治疗目标。
      阐释血清阴性RA患者预后的研究结果不容忽视。前瞻性多中心研究(CATCH)纳入841例早期RA及未分化炎性关节炎患者,在1年及2年时进行评估。与既往研究结果相反,该研究中ACPARF阴性患者(共计216例)入组时的疾病严重程度包括疾病活动度及放射学损伤比血清阳性患者(共计625例)更为严重,但疾病病程更短。血清阴性的患者符合1987ACR分类标准的人数少于与血清阳性患者;与1987 ACR标准相比,2010 ACR-EULAR分类标准更依赖抗体,当使用2010 ACR-EULAR分类标准对患者进行分类时,上述差异更为显著(66% vs. 86%
      这篇文章的数据提示,随访12个月以及24个月时,两组的疾病活动度相似,血清阴性组中改变的绝对值高于血清阳性组,抗体状态与疾病活动度以及缓解率无关。Barra等进一步报道了血清阴性患者在12个月时发生的新骨侵蚀少于血清阳性组(9% vs 23%)。但是考虑到纳入时以及12个月时关节侵蚀发生率,血清阴性组放射学骨侵蚀的发生率为41%,而血清阳性组为47%。但解读上述数据时应十分谨慎,因为研究中并没有进行有效的放射学评分并且数据有很多缺失。即便如此,在24个月时,两组发生新骨侵蚀的差异只是一个趋势。
      尽管没有进行特定的研究来比较血清阴性及血清阳性患者治疗反应的差异,但是一些试验显示患者存在治疗反应的差异。因此在Dutch BeSt研究的8年随访中,若以DAS-28作为疾病活动度的评价指标,新起病RA患者对于治疗的反应相似。需要校正治疗,因为ACPA阳性及阴性组患者对于治疗的反应均不佳。尽管在ACPA组放射学进展更显著,但两组功能状态、以DAS评价的疾病缓解率类似。虽然ACPARF阴性能预测停药缓解,但仅有一小部分ACPA阴性患者达到此结局并且还存在关节肿胀。与BeSt研究结果相反,CARDERA研究显示无论是否使用泼尼松,DMARDs联合治疗对于ACPA阴性的早期RA患者的结局无益,而DMARDs联合治疗改善了ACPA阳性患者预后。与这些结果一致,使用甲氨蝶呤为起始治疗以及大剂量强的松逐渐减量反应不佳。4个月后, ACPA阴性患者缓解率低于ACPA阳性者,(51%  vs. 66%),且ACPA阳性是预测缓解的独立因素。短病程患者结局更好并且更容易达到,结果显示若在疾病早期阶段识别,确实存在治疗窗能预示治疗成功。
      RA的相关抗体以及早期识别疾病与预后的关系可能已经影响到临床实践并且使得更多血清阳性的RA患者得到强化治疗。同时,对于药物毒性的担忧可能导致血清阴性RA的治疗方案相对保守。从而可能误认为血清阴性患者病情轻并且推迟开始治疗的时间。Barra通过对中等至重度疾病、对高疾病活动度的血清阴性患者以及根据抗体情况使用抗风湿药物无差异的患者的研究强调了根据个体需求调整治疗的重要性。
      血清阴性的RA患者是否存在异质性?EAC的汇总分析并未发现患者发病特点或随访时关节破坏进展方面存在差别。尽管本研究提示应该将符合1987ACR标准的ACPA阴性患者作为一组,对于亚组的错误分类是个很大的问题。确实,EAC分析进一步提示常规的指标难以使我们理解疾病全貌。本研究中只有26.5%ACPA阴性的患者出现3个数量最大的分组中最常出现的临床特点。
      鉴于目前疾病标记物的限制,诊断血清阴性RA可能十分复杂。由于免疫反应复杂,血清阴性患者血清中可能检测到一些抗体。随着识别转录后被羟基化修饰(而非瓜氨酸化)的蛋白的抗高瓜氨酸化抗体(也称为抗羟基化抗体)的发现,人们期待对于RA患者的免疫通路有更为精确的定义。高瓜氨酸化与瓜氨酸化高度相似,但许多瓜氨酸化抗体与抗羟基化抗体似乎不存在交叉反应性,存在抗羟基化抗体时疾病病程中出现更为严重的侵蚀。新型的抗羟基化抗体能否区分血清阴性关节炎的独特亚型,以及是否会影响患者护理的质量,还需要未来的研究。
      总之,不能认为血清阴性RA病情更轻。我们目前对于血清阴性RA的认识才刚刚开始,还有许多问题待解答。新方法能否能提高诊断的准确性以及改善患者的随访,未来大样本研究应该能解答这个问题并为血清阴性患者提供更优化的治疗方案。

(11)男性RA患者血清细胞因子和趋化因子与癌症和肺癌死亡率有关 ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY 2016;68:2394-2402 湘雅二院赵洪军下载

目的:检验外周血细胞因子和趋化因子作为指示RA患者癌症死亡风险生物标志物的可能性。
方法:受试者为男性退伍军人行RA登记者,对其进行长期随访,随访时间为自入伍至死亡或201312月。利用bead-based多元分析检测其入伍时储存的血清中细胞因子和趋化因子的含量,运用之前建立的细胞因子评分方法进行计算。 通过国家死亡指数确定生命体征和死亡原因。运用多变量竞争风险回归的方法检测细胞因子和癌症死亡率直接的相关性。
结果:对1190例男性RA患者进行了5307次随访,有60例发生癌症死亡(30例肺癌)。这些患者的平均年龄为64.5岁,均明确诊断(中位病程8.7年),类风湿因子阳性率81%,抗CCP抗体阳性率77%,吸烟率82%。多变量分析发现,在17个检测的细胞因子中,有7个与癌症死亡率独立相关。细胞因子评分与所有癌症死亡率(风险比1.4295% 置信区间1.08–1.85)和肺癌死亡率(风险比1.8695% 置信区间1.57–2.19)独立相关。细胞因子评分位于上四分位以内的患者比位于下四分位的患者,其所有癌症死亡率增加2倍以上(P=0.039),肺癌死亡率增加大于6(P=0.028)。我们还发现吸烟和高细胞因子评分之间有协同交互作用。
结论:男性RA患者血清细胞因子和趋化因子与癌症和肺癌死亡率有关,且独立于多种因素,如年龄,吸烟,癌症流行病学。

(12)对称性关节炎、抗CCP抗体阳性、基线压痛关节数少是早期RA患者经过6个月目标治疗之后达到满意的疼痛缓解程度的预测因素 Rheumatology 2015;54:1080-1086北京大学人民医院贾园下载

目标:寻找早期RA患者经过6个月目标治疗后达到疼痛改善的患者理想满意度(PPSI)的基线预测指标。
方法:研究分析了荷兰类风湿关节炎检测缓解诱导队列的基线数据以及6个月的数据。使用简单的logistic回归以及多因素回归分析疼痛视觉评分达到50%改善或者绝对改善值达到30mm的预测因素。
结果:6个月时,209例患者中125例(59.8%)达到了绝对PPSI130例(62.2%)达到了相对PPSI。控制了基线疼痛后,对称性关节炎是达到绝对(OR 3.17P=0.03)或者相对PPSIOR 3.44P=0.01)的强效独立预测因子。此外,抗CCP抗体阳性(OR 2.04P=0.04)以及肿胀关节数<=12个(OR 0.29P=0.01)是达到相对PPSI的预测因子。绝对PPSI的基线预测因子的总计可解释变异为30%,而相对为18%
结论:对称性关节炎、抗CCP抗体阳性、基线压痛关节数少是早期RA患者经过6个月目标治疗之后达到满意的疼痛缓解程度的预测因素。

(13)IL-6水平可作为滑膜炎严重程度的血清学标记Arthritis Care & Research 201567905–912(北京协和医院刘金晶)下载

目的:白介素-6IL-6)是类风湿关节炎病理生理过程的关键细胞因子,本研究旨在对早期类风湿关节炎基线及病程的前36个月内血清IL-6水平与关节炎的相关性进行评估。
方法:研究对法国早期关节炎队列ESPOIR813例患者分别应用2种方法进行了IL-6检测,并观察36个月,将IL-6C反应蛋白(CRP)变化与调整后的SHARP评分(SHS)建立关联。应用超声方法评估了一个亚组126例患者的滑膜炎。应用单因素回归和多因素分析方法研究了SHS改变和IL-6CRP在基线水平的相关性。且应用嵌套患者随访信息的纵向模型进行IL-6SHS的评价。 
结果:基线状态下,与CRP水平相比,IL-6水平与肿胀关节数相关性更强。与肿胀关节数关系的单因素分析中,IL-6时间积分价值仍优于CRP。在嵌套患者随访信息的纵向模型中,IL-6水平与关节结构破坏独立相关,而与计数28个关节的疾病活动度评分、吸烟、类风湿因子、抗环瓜氨酸多肽抗体、治疗、CRP水平无关。
结论:基线状态下,IL-6水平可作为超声下滑膜炎严重程度的血清学标记。连续监测IL-6水平则可与关节结构破坏进展建立相关性。

(14)RFACPA双阳性增加患者死亡率 Arthritis Research & Therapy 2014, 16:483 中山大学附属第一医院 叶玉津)下载

目的:两个早期炎症性关节炎(EIA)患者队列中类风湿因子(RF)和抗环瓜氨酸肽抗体(ACPA)的状态和水平是否为死亡率的预测因素。
方法:使用来自NOAREAC两大队列的数据。记录患者基线流行病学数据和吸烟情况;在当地实验室检测RFACPA和炎性标志物水平。国家死亡登记处负责对患者进行随访直到患者死亡或观察期结束。RFACPA水平各自分为阴性、低滴度阳性和高滴度强阳性。此外,患者被分为:血清阴性组、RF阳性组、ACPA阳性组以及双抗体(RFACPA)阳性组。Cox回归模型在校正了年龄、性别、吸烟状况、炎性标志物以及入组年限等因素后,分析了抗体水平和死亡率的关系。
结果:4962例患者(NOAR3053例,EAC:1909)纳入研究 ,64%为女性。疾病发作的中位数年龄分别为56岁(NOAR )和54岁(EAC)。在NOAREAC两大队列中分别有35% 42% 患者ACPA/RF阳性。当抗体水平被划分为阴性、低滴度阳性和高滴度强阳性时,在两大队列中没有发现一致性的发现。在两大队列中,相对于血清阴性的患者,双抗体阳性患者死亡率更高,NOAR EAC队列的风险比HR分别为: 1.351.58
结论:早期炎症性关节炎患者中,RFACPA双阳性的患者相比于单一抗体阳性或者血清阴性者死亡率会增加。血清阳性患者的抗体水平和增高的死亡率并没有一致性的联系。

(15)RA患者的心血管风险与CCP抗体及类风湿因子是否阳性无关Arthritis & Rheumatism 2015;672311-2322北京大学人民医院姚海红下载

目的:评估十年来妇女健康促进协会(WHI)中超过160000名绝经后妇女中自诉患有类风湿关节炎(RA)者心血管疾病(CVD)的发生率和死亡率。主要评估指标包括改善病情抗风湿药(DMARDs)、抗环瓜氨酸肽抗体、类风湿因子、心血管疾病的风险因素、关节疼痛以及炎症 (包括白细胞计数和白细胞介素- 6水平)
方法:研究纳入了WHI中自诉患RA的女性患者共9988名,检测其抗CCP抗体以及类风湿因子。将自诉为RA且抗CCP阳性并服用改善病情抗风湿药者判定为RA,自诉为RA而抗环CCP阴性且未服用改善病情抗风湿药者判定为未确定RA”
结果:校正了年龄之后,RA患者冠心病(CHD)、卒中、心血管疾病、致命性心血管疾病以及总体死亡率高于非RA。多因素校正后,冠心病的风险比为1.46(95%CI1.17 -1.83),致命性心血管疾病的风险比为2.55(95% CI1.86-3.51)。尽管抗CCP阳性者死亡率略高于抗CCP阴性者,但女性RA患者抗环瓜氨酸抗体阳性以及类风湿因子阳性与上述心血管疾病并无显著相关。关节疼痛程度与心血管危险与心血管疾病风险密切相关,即使在非RA女性也是如此。在女性RA中,炎症与致命性心血管疾病的相关性较冠心病或者心血管疾病更为明显。
结论:在绝经后女性,RA患者的心血管疾病风险升高1.5-2.5倍。心血管疾病与心血管疾病的危险因素、关节疼痛程度以及炎症密切相关,但与抗CCP抗体及类风湿因子是否阳性无关。

(16)CCP抗体和RF阳性有助于RA的诊断 Clinical and Experimental Rheumatology 2014; 32: 11-21中山大学附属第一医院 许韩师下载

目的:对抗环瓜氨酸肽抗体(CCP)和类风湿因子(RF)联合检测对类风湿关节炎(RA)的诊断诊断性能进行评价。
方法:作者对20001月至20131月发表的文献进行了广泛的分析。采用随机效应模型对符合纳入标准的24个研究进行数据汇总,并通过阈值效应分析和meta回归对不同研究之间的异质性进行了评价。
结果:抗CCP抗体和RF阳性(两个血清标记物均阳性)对RA诊断的总结评估如下:敏感度57%[95%置信区间(CI),55%~59%],特异度96%CI96%~97%),阳性似然比(LR13.84CI10.56~18.12),阴性LR 0.46CI0.40~0.52),诊断比值比(DOR33.02CI23.89~45.64)。抗CCP抗体或RF阳性(仅一个血清标记物阳性)的汇总数据如下:敏感度78%CI76%~80%),特异度82%CI81%~84%),阳性LR 4.24CI3.61~4.97),阴性LR 0.27CI0.22~0.34),DOR 16.95CI12.96~22.18)。
结论:抗CCP抗体和RF阳性有助于RA的诊断,而两者均为阳性时能提高诊断的真阳性率。抗CCP抗体或RF阳性特异性及阳性LR较低,应结合其他检查结果来做出最终诊断。

(17)早期炎症关节炎的ACPA抗体和类风湿因子波动及其对临床预后的预测价值The Journal of Rheumatology 2013; 40:8(北大人民医院 徐传辉下载
目标:在炎症性关节炎中,ACPA抗体和类风湿因子(RF)可能与更严重的临床预后相关。我们的研究目标是评估ACPA抗体和RF是否在早期炎症性关节炎中稳定,以及他们水平的波动是否预测临床预后。
方法:研究人群来自加拿大早期关节炎队列研究的基线数据和至少随访12个月后的数据。主要终点为DAS缓解和12个月和24个月时的关节侵蚀。其他目标包括肿胀关节数,HAQ评分和DAS评分。
结果:在基线水平,225/342 (66%)患者是ACPA抗体阳性,334/520 (64%)患者是RF阳性。在第24个月时,15/181 (8%)ACPA抗体阳性患者抗体转阴。更多比例(13/123 (11%))患者从ACPA阴性转变为阳性。RF的波动更为常见:67/240 (28%)从阳性转为阴性,21/136 (18%)从阴性转为阳性。RFACPA的波动并不能预测疾病结局。ACPA抗体持续阳性的患者更易发生关节侵蚀破坏(OR 3.86, 95% CI 1.68, 8.92)
结论:在关节炎的早期,RFACPA可能发生波动,但其与临床结局无关

(18)RA患者一级亲属共享表位和吸烟的发生率较高ARTHRITIS & RHEUMATISM2013651439–1447(北京协和医院 吴迪下载

【目的】类风湿关节炎(RA)患者的一级亲属与患者共同拥有RA的基因及环境的高危因素,可能处于RA前期状态。因为抗环瓜氨酸蛋白/肽抗体(ACPA)可以在RA发病前多年就出现,本研究的目的是:在RA患者的一级亲属中评估多种ACPA的发生率。
【方法】我们评估了88RA患者、50名无受累的一级亲属和20名健康对照。使用酶联免疫吸附法测定了6种不同的ACPA。自行报告关节及牙周疾病症状。测定患者及一级亲属HLA分型中的共享表位(shared epitope)以及RA保护性等位基因HLA–DRB*1301/1302
【结果】与对照(10%)相比,一级亲属中ACPA的发生率增高(48%)。一级亲属的共享表位和吸烟发生率也增高(分别为62% 49%)。在一级亲属中测定的所有ACPA中,13/3241%)为IgA型。最常见的IgGACPA的靶抗原为瓜氨酸化波形蛋白,发生率为20%。在一级亲属中,平均每人存在1ACPA,而RA患者平均每人为5种。仅有一位一级亲属此后发生了RA,其存在4ACPA。一级亲属的关节症状和牙周疾病症状与吸烟显著相关(发分别为:OR 5.71495% CI 1.151–28.3OR 12.2595% CI 2.544–58.99),而与ACPA无关。
【结论】本研究中的一级亲属共享表位和吸烟的发生率较高,在这些未受累的RA一级亲属中ACPA的发生率为48%,而健康对照中ACPA罕见。在RA患者一级亲属中,最常见的ACPAIgA型,但IgG型抗瓜氨酸化波形蛋白抗体也较常见。

(19)AhFibA, anti-MCV anti-CCP2对类风湿关节炎的诊断敏感性相似Ann Rheum Dis 2013;72:357-362 (浙医二院 吴新宇下载

目的:在法国早期类风湿关节炎(RA)和未分化关节炎(UA)患者ESPOIR队列中,比较三种免疫检测方法检测到的抗瓜氨酸化肽/蛋白抗体(ACPA)结果;同时研究ACPA与疾病活动度的关系。
方法基线期497例患者符合RA诊断(1987年美国风湿病协会(ACR)RA分类标准),随访两年后共有592例患者符合RA诊断。在基线期,检测抗瓜氨酸化纤维蛋白原抗体(AhFibA)、抗突变的瓜氨酸化波形蛋白抗体(anti-MCV)和抗环瓜氨酸化肽抗体(anti-CCP2),确定独立和联合检测的诊断敏感性和预测值。分析ACPADAS28HAQ评分的关系。
结果在诊断特异性不低于98%时,三种检测的诊断敏感性相似(47-48.5%)。如果任何一项阳性即可诊断为RA,诊断敏感性就可增至53%,但特异性有可能下降。在基线期被分类为UA的患者中,30%的患者有一项ACPA检测呈阳性,三种检测对RA的阳性预测值为73%-80%,但当两项联合检测时,阳性预测值就随之增加。将任意一项ACPA阳性纳入1987年的RA分类标准,其敏感性都将增加6%,接近2010 ACR/EULAR 类风湿关节炎分类标准。
 结论在早期关节炎中,AhFibA, anti-MCV anti-CCP2对类风湿关节炎的诊断敏感性相似,诊断特异性和阳性预测值均高。如将ACPA纳入1987ACR类风湿关节炎分类标准,被分类为RA的人数就会显著增加,这证明了最近将血清学标准纳如ACR/EULAR标准的正确性。

(20)早期炎症关节炎的ACPA抗体和类风湿因子波动及其对临床预后的预测价值The Journal of Rheumatology 2013; 40:8(北大人民医院 徐传辉)下载
目标:在炎症性关节炎中,ACPA抗体和类风湿因子(RF)可能与更严重的临床预后相关。我们的研究目标是评估ACPA抗体RF是否在早期炎症性关节炎中稳定,以及他们水平的波动是否预测临床预后。
方法:研究人群来自加拿大早期关节炎队列研究的基线数据和至少随访12个月后的数据。主要终点为DAS缓解和12个月和24个月时的关节侵蚀。其他目标包括肿胀关节数,HAQ评分和DAS评分。
结果:在基线水平,225/342 (66%)患者是ACPA抗体阳性,334/520 (64%)患者是RF阳性。在第24个月时,15/181 (8%)ACPA抗体阳性患者抗体转阴。更多比例(13/123 (11%))患者从ACPA阴性转变为阳性。RF的波动更为常见:67/240 (28%)从阳性转为阴性,21/136 (18%)从阴性转为阳性。RFACPA的波动并不能预测疾病结局。ACPA抗体持续阳性的患者更易发生关节侵蚀破坏(OR 3.86, 95% CI 1.68, 8.92)
结论:在关节炎的早期,RFACPA可能发生波动,但其与临床结局无关。

(21)抗氨甲酰化蛋白抗体可在类风湿关节炎发病前出现  Ann Rheum Dis 2013;0:1–4(北京大学人民医院 徐传辉下载
目标:抗瓜氨酸化蛋白抗体(ACPA)IgM-类风湿因子(IgM-RF)可在类风湿关节炎(RA)诊断数年年即可出现,提示它们可能参与RA的发病过程。本研究分析了抗氨甲酰化蛋白抗体(anti-CarP)是否可在RA诊断前的个体中检测到。
方法:在诊断为RA前的无症状个体和年龄、性别匹配的对照血清中检测抗氨甲酰化-胎牛血清抗体(Ca-FCS),氨甲酰化纤维蛋白原抗体(Ca-Fib),环状瓜氨酸肽2IgM-RF等抗体。
结果:在诊断为RA前的无症状个体中,抗Ca-FCS 和 抗Ca-Fib抗体的阳性率分别为27%38%。抗Ca-FCS和抗Ca-Fib抗体都可在RA发病前数年检测到。抗CarP抗体和ACPA抗体一样,都早于IgM-RF可检测到。
结论:除了ACPAIgM-RF,新近发现的抗CarP抗体可在RA诊断前数年出现。

(22)类风湿因子水平的升高与罹患类风湿关节炎的远期风险BMJ20123455244(北大人民医院 穆荣)下载

目的:研究类风湿因子(RF)水平的升高是否与远期类风湿关节炎(RA)易感性相关。
设计:一项前瞻性队列研究。研究者在1981年至1983年之间收集血清,受试者一直随访至2010810日。
背景人群:丹麦哥本哈根市的普通人群。
受试者:9712名丹麦白种人,年龄在20100岁之间,入组时没有RA病史。
主要研究终点:根据基线时IgMRF水平,将受试人群分为:RF阴性组(即<25 IU/ml),RF阳性组又按滴度高低分为25-50 IU/ml50.1-100 IU/ml及>100 IU/ml三组。分别统计各组在研究期间RA发病情况。
结果:各年龄段人群的RF水平相似。在总计187,659人年数期间,共有183例患者罹患RA。在健康人群中,如果RF水平加倍,其罹患RA的风险会升高3.3倍(95%CI 2.7-4.0);这与绝大多数的自身免疫性疾病的发病趋势相似。随着RF水平升高,RA累积发病率增加(趋势P0.0001)。与RF阴性组相比,RF25-50 IU/ml50.1-100 IU/ml和>100 IU/ml组的RA多变量校正HR值分别为3.695%CI 1.7-7.3)、6.095%CI 3.4-10)和2695%CI 15-46)(趋势P0.0001)。RF100 IU/ml且年龄为50-69岁的吸烟女性罹患RA10年绝对风险最高,高达32%
总结:在普通人群中随着RF水平的升高,其罹患RA的风险最高可能是RF正常人群的26倍,而罹患RA10年绝对风险最高可达32%。这些全新的发现可能会影响指南的修订,建议高危人群尽早就诊于风湿病学专业医生和早期关节炎门诊。

(23)抗瓜氨酸肽抗体阴性的类风湿关节炎患者遗传易感性标记研究Ann Rheum Dis 2012;71:1984–1990(中山大学附属第一医院 许韩师)下载

引言目前已经有超过三十个基因位点被证实与类风湿关节炎(RA)易感性有关。大部分的研究都是在抗环瓜氨酸肽抗体(抗-CCP)阳性的RA患者中进行的,这个亚群中某些遗传关联性比抗-CCP阴性疾病更强,然而很少有研究能够强有力地解释这个问题。因此,作者通过一个抗-CCP阴性RA患者的大样本,对已证实的RA易感性位点进行了研究。
方法  RA患者和对照组均为英联邦高加索人种(4068例抗-CCP阳性RA2040例抗-CCP 阴性RA),13009例健康对照,并收集血清学和遗传学资料。对HLA-DRB1基因型和36个单核苷酸多态性(SNP)进行检测,并对对照组和抗-CCP阳性组或抗-CCP阴性组之间分别进行关联分析。
结果共同表位(SE)与抗-CCP阳性RA组和抗-CCP阴性RA组之间都呈现很强的关联性,但是后者的效应量(effect size)明显更低(效应比值=3.18p<1.0E-96)。尽管与血清学状态无关,TNFAIP3上的一个非内含子标记GIN1/C5orf30,以及STAT4ANKRD55/IL6STBLKPTPN22均与RA易感性相关联,后三个标记在经过多重检验校正后仍与抗-CCP阴性RA有显著关联性。虽然研究的检验功效超过了80%,但是没有发现其他标记(如AFF3CD28TNFAIP3上的内含子标记)与抗-CCP阴性RA有明显的关联。
结论这个迄今样本量最大的研究表明,RA的两种血清型之间在已知的与疾病相关的RA基因易感位点的关联强度、效应量和数量等方面存在差异,证实了它们可能是两个具有遗传学差异的亚群这一假说

(24)吸烟升高RA患者抗环瓜氨酸肽抗体滴度:Ann Rheum Dis 2009;68;201-208(编译: 91SQS)
研究者收集241份RA患者的血清,通过抗CCP2(anti-CCP2 assay)的方法,定量检测抗CCP滴度。同时记录这些患者的人口学信息、吸烟史、影像学信息、血沉以及C反应蛋白。分析抗CCP抗体滴度和RF滴度与疾病参数以及吸烟史之间的关系。与之前的研究一致,抗CCP阳性患者关节侵蚀发生率较高(56% vs 20%),抗CCP滴度与关节侵蚀的严重程度无关,与ESR和CRP的水平无关,也与年龄、病程无关。有趣的是,发现在吸烟者中,有着较高的抗CCP滴度(452 units/ml vs 229 units/ml, 吸烟者 vs 非吸烟者 p=0.02)。抗CCP滴度与疾病的临床参数无关,但是与是否吸烟有关。与之相反,RF与吸烟之间则没有这种关系。这与RA病因研究一致,既往研究表明,吸烟可能是RA发病的一种因素。同时这也说明,抗CCP与RF产生的免疫机理可能并不相同。

98.1其他辅助检查的研究进展

(1)男女之间长期关节损伤是否存在放射学上的差异?Clinical and Experimental Rheumatology 2016; 34: 641-645北京协和医院吴迪下载
目的利用四项早期类风湿关节炎(RA)队列,研究放关节损伤在放射学上的性别差异。
方法分析四项早期RA队列患者的X线片。由三名医生依据Larsen评分(0-100)评估手足关节损伤程度。采用描述性统计分析及双向bootstrap方差分析,时间作为协变量。
结果随访至少15年的患者共312名:68名来自20世纪70年代的Heinola风湿基金会医院(Heinola1970),117名来自20世纪80年代的Lund大学医院(Lund1980),81名来自20世纪80年代的Jyväskylä中心医院(JYV1980),46名来自20世纪90年代的Jyväskylä中心医院(JYV1990)。在Heinola1970Lund1980JYV1980JYV1990队列中,血清阳性女性患者和男性患者的中位Larsen评分分别为:43 vs. 48 (p=0.57)37 vs. 34 (p=0.25)31 vs. 9.5 (p=0.008)3.0 vs. 4.0 (p=0.34)。在Lund1980JYV1980JYV1990队列中,相应的血清阴性患者评分分别是:12 vs. 23 (p=0.59)2.0 vs. 8.0 (p=0.36)1.0 vs. 1.5 (p=0.63)Heinola患者均为血清阳性。
结论女性和男性患者,在随访15-20年后,RA的关节损伤是相似的。本结果提示:治疗不应因性别不同而存在差异。

(2)超声检测的骨侵蚀对RA并不特异 Ann Rheum Dis 2015;74:897-903北大人民医院姚海红下载

背景:骨侵蚀是RA的标志,但也见于其他风湿病,本研究旨在探讨超声检测骨侵蚀的特异性。
方法:研究纳入符合RA分类标准的RAPsAOA以及痛风患者与健康志愿者。使用超声探查以下部位包括桡骨及尺骨远端、MCP235PIP235MTP14。所有关节均进行横向及纵向扫描,并进行半定量评分(0-3)以及定量评评分(侵蚀直径)。
结果:研究纳入310例患者。超声检测到的骨侵蚀常见但在RA中并不特异(特异性32.9%,敏感性为91.4%)。在MCP25MTP5以及尺骨远端存在骨侵蚀半定量大于等于2对于RA高度特异(特异性97.9%,敏感性为41.4%)。侵蚀的大小与RA有关。MTP5任何大小的骨侵蚀对于RA存在特异性及敏感性(特异性85.4%,敏感性为68.6%)。
结论:超声检测到的骨侵蚀对于RA并不特异,然而,在某些关节尤其是MCP25MTP5以及尺骨远端的大的骨侵蚀对于RA存在高度特异性以及预测价值。

(3)30RA放射学损伤进展情况 Rheumatology 2016;55:1053-1065北大人民医院姚海红下载

目的:首先评价目前所有已经发表的关于基线以及每年放射学损伤进展情况的纵向观察队列,然后寻找长期关节放射学损伤与标准的临床及实验室指标的关系。
方法:系统检索PubmedSCOPUs以及Cochrane数据库中从1975年至2014年期间发表的文献,确定了28个研究长期放射学进展的研究以及41个研究长期放射学进展预测因素的研究。本研究与20142月提交并获得PROSPERO许可 (注册号: CRD42014007589)
结果:荟萃分析提示总体基线最大损伤率为2.02%, 每年增加的最大损伤为1.08%。分层分析提示1990年前与1990年后研究队列所纳入的患者在基线放射学评分方面并无差异(2.01% vs 2.03%; P > 0.01)。然而,在1990年以后的队列, 放射学损伤年进展程度显著下降(0.68% vs 1.50%; P < 0.05)。急性期标记物升高、基线存在放射学损伤、抗CCP抗体及类风湿因子阳性是长期放射学损伤的持续预测因素。
结论:过去30年治疗上的巨大变化可能解释关节结构损伤长期进展变缓。急性期标记物以及类风湿因子及抗CCP抗体与放射学进展强相关。

(4)早期RA患者MRI骨髓水肿对于发生快速影像学进展具有预测价值 J Rheumatol 2016431278-1284上海仁济医院陈盛下载

研究目的:明确早期类风湿关节炎(RA)患者的核磁共振(MRI)骨髓水肿是否具有预测快速影像学进展(RRP)的价值。
研究方法:纳入长崎大学早期关节炎队列中的76例早期RA患者,分别行双腕和双手指关节1.5-T MRI。采用类风湿关节炎MRI评分(RAMRIS)评估滑膜炎、骨髓水肿和骨侵蚀。将第1年影像学X线中Genant改良Sharp评分增加>3分定义为RRP。采用单、多元回归分析检测RRP预测因子。
研究结果:研究对象病程中位值为3个月。76例患者中有12例在第1年时出现RRP。单变量回归分析显示,基质金属蛋白酶-3RAMRIS骨髓水肿评分、RAMRIS骨侵蚀评分显著相关于RRP。多元logistic回归分析显示基线RAMRIS骨髓水肿评分为RRP唯一的独立预测因子(增量为5, OR 2.18, 95% CI 1.32–3.59, p = 0.002)ROC曲线分析显示RAMRIS骨髓水肿评分预测临界值为5分。RAMRIS骨髓水肿评分<5分的患者极少出现RRP2/50)。
结论:研究结果显示,RAMRIS骨髓水肿评分与早期RA患者出现RRP显著相关。临床医师应及早采取措施改善早期RA患者的骨髓水肿,降低患者发生RRP的风险。

(5)RA患者疾病活动指数与影像学进展的相关性 Rheumatology 2015;54:994-1007北大人民医院姚海红下载

目的:研究RA患者不同疾病活动及相关因素与放射学进展的关系。
方法:两名文献检索员分别检索Medline以及Embase数据库中截止至20137月的文献。本研究纳入疾病活动度与放射学进展关系的纵向研究。根据评价的方式(基线与时间整合)进行分组及单因素及多因素分析。
结果:检索的1232篇文献共纳入57个研究。所有已发表用于评价包括关节计数在内的任意时间整合的疾病活动度均与放射学进展的研究均发现二者相关,且存在统计学意义。单因素分析仅发现肿胀关节计数及血沉与放射学进展有关,而与压痛关节数无关。CRP与放射学建站的研究结论不一。关于患者的总体健康状况、疼痛评价及医生的总体评价数据有限,未发现上述因素与关节损伤的进展相关。
结论:已经发表的数据提示所有疾病活动性指标包括肿胀关节与放射学进展有关,然而,单个指标中只有肿胀关节数及急性期反应物与放射学进展有关。因此,疾病活动综合指标是监测RA疾病活动度的最佳工具。

(6)生物标记物与RA影像学进展Ann Rheum Dis 2015;74:1102–1109北大人民医院姚海红下载
目的:预测早期RA的放射学进展对于在现有的治疗手段中选择最优化方案有益。在本研究中,我们利用12个血清生物学标记物作为基线预测因素来评价多生物标记疾病活动性(MBDA)评分对于预测早期RA1年时放射学进展。
方法:基于DAS28-ESRDAS28-CRPMBDA评分来评价SWEFOT临床试验中235名早期RA患者基线活动性及3个月时疾病活动性评分(DAS28–ESR)。1年时修正Sharp评分增加5分定义为放射学进展。校正了潜在混杂因素后使用单因素及多因素Logist回归评估基线疾病活动性参数、MBDA评分以及1年时放射学进展间的关系。
结果:235例早期RA患者中5例基线MBDA评分低,29例评分为中等。低评分组无一在1年时出现放射学进展,中等评分组中3.4%1年时出现放射学进展,而MBDA高评分组患者中20.9%1年时出现放射学进展(P=0.021)。在血清CRP低值、中等患者、基线DAS28-CRP或者DAS28-ESR中等的患者中,分别有14%15%14%15%发生放射学进展。MBDA是预测放射学进展的持连续性变量(OR=1.0595% CI1.02 1.08)以及二分类变量(vs./中等, OR=3.8695% CI1.0414.26)
结论:基线MBDA是预测早期RA患者1年时发生放射学进展的强独立因素。上述研究结果显示为早期RA选择初始治疗方案时,MBDA可能是临床识别发生放射学进展低危人群的有用因素。

(7)1年影像学进展可作为早期关节炎影像学进展的预测因素 Arthritis Care & Research 2013;65:1907-1915北大人民医院徐传辉下载

目标:关节炎治疗的主要目标是防止关节破坏。第1年影像学进展预测进一步影像学进展尚未与其他传统预测因素作评估比较。
方法:法国ESPOIR前瞻性研究队列纳入了病程小于6个月的关节炎患者。阅片者单盲根据修改的Sharp评分评估第1年、第2年和第3年的影像学进展。影像学快速进展定义为总Sharp评分每年增加大于5分。
结果:本研究共纳入500名有3年完全数据的患者。总Sharp评分显示影像学快速进展比例在第1年为123名患者(25%,2/3年为92名患者(18%)。Logistic回归分析结果显示与第2/3年影像学快速进展的独立相关的因素包括第1年影像学快速进展,总Sharp评分,基线侵蚀性Sharp评分,血清学ACR/EULAR标准,以及IL-6水平。当这些因素综合一起考虑时,第1年影像学快速进展是预测第2/3年影像学快速进展最重要的因素。
结论:第1年影像学快速进展是预测早期关节炎影像学进一步快速进展最好的独立预测因素。

(8)RA关节破坏评估:有必要同时拍摄手和脚的X线吗?Ann Rheum Dis 2013;72:345–349浙医二院吴新宇下载

【背景】在类风湿关节炎(RA)的研究和临床工作中,放射学损伤是一项重要的检测指标。根据不同情况,会对全部四肢或对部分四肢进行放射学检测。目前尚不清楚与对全部四肢进行放射学检测相比,对部分四肢进行放射学检测能否得到同样的信息。因此,本研究目的是比较两者间的差别。我们对单一时间点的、经一定时间进展的、早期的和晚期的RA进行了比较。
【方法】本研究对来自荷兰莱顿、格罗宁根和北美的2193RA患者的6261幅手、足X线图像进行了研究,对不同区域关节损伤的相关性(单边vs双边,双手vs双足)进行了比较,采用连续性严重程度评价和二分类骨侵蚀评价对单一时间点(横断面研究)和经一定时间进展(纵向研究)的X线图像进行了分析。
【结果】单一时间点研究表明,关节损伤严重程度(SHS)在左右两侧间的相关性较强,而在手与足之间的相关性较差。与早期类风湿关节炎相比,晚期类风湿关节炎的相关系数更高。三个数据库的研究结果基本相同。当仅使用单边或双手评价骨侵蚀时,分别有19.3%24.0-40.4%的患者会被误分类为非侵蚀组。同样,当仅使用单边或单手X线评价疾病进展时,分别有11.6-16.2%21.2-31.0%的患者被误评。
【结论】与只对部分四肢进行X线检查相比,对全部四肢都进行X线检查将得到更多

(9)RA患者 MRI能检测手及腕关节腱鞘炎Arthritis Rheumatol2015 ;67(4):869-76北大人民医院姚海红下载

目的:核磁共振成像(MRI)能敏感检测RA的炎症包括是滑膜炎、骨髓水肿和腱鞘炎。然而,尚不清楚 MRI发现的腱鞘炎及其在关节炎早期诊断中的价值。本研究旨在比较早期关节炎患者MRI所示掌指和腕关节腱鞘炎的几率以及其与RA患病率和严重程度的相关性。 
方法:研究纳入178名早期关节炎患者,入组时进行MRI检查。使用RA磁共振成像评分系统和Haavardsholm腱鞘炎评分对掌指关节和腕关节进行评分。第1年内有69例患者符合ACR/EULAR 2010RA的分类标准,将上述患者于非RA患者进行比较。RA患者之间的比较主要集中在抗瓜氨酸蛋白抗体(ACPA)的阳性率和第一年的影像学进展。
结果: 65%的关节炎患者MRI检测存在腱鞘炎。RA患者的腱鞘炎发生率高于非RA患者(75% vs.59%, P=0.023)RA患者MCP5屈肌腱、MCP2MCP4伸肌腱以及腕部第1组伸肌腱受累比非RA患者常见 (OR值以及95%可信区间分别为2.8. [1.2–7.0]9.1 1.9–42.8], 14.2 [1.7–115.9]4.0 [1.4–11.1],腱鞘炎与上述部位的滑膜炎无关,特异性≥82%RA患者腱鞘炎评分与ACPA阳性率或影像学进展无关。 
结论:早期关节炎中MRI评估常可发现腱鞘炎。RA患者MCP5屈肌腱、MCP2MCP4伸肌腱以及腕部第1组伸肌腱更易受累,且与关节局部的滑膜炎无关。

(10)核磁提示的炎症与临床检查的一致性研究Ann Rheum Dis 2013;0:1–7北大人民医院姚海红

背景:核磁日益广泛应用于RA的研究,但其与临床评价的一致性尚无数据。本研究旨在探讨临床检查发现的小关节炎症与核磁所示关节炎的一致性。
研究方法:纳入179名早期关节炎患者,计数68个压痛关节及66个肿胀关节,核磁扫描MCP2-5,腕关节及MTP1-5最痛侧。两人根据OMERACTRA核磁评分标准评价滑膜炎及骨髓水肿,并评价滑膜腱鞘炎。先对核磁数据进行连续性分析,然后转化成二分类变量与查体提示的关节炎进行比较分析。
结果:计数179例患者共1790个关节。核磁所示滑膜炎及腱鞘滑膜炎与关节肿胀独立相关,而骨髓水肿与肿胀关节无关。86%肿胀MCP以及92%肿胀腕关节核磁扫描提示炎症。反之,核磁提示存在炎症的MCP、腕关节、MTP中分别有64%, 61% 77%临床查体无关节肿胀。临床上无肿胀的关节核磁扫描也常见骨髓水肿以及严重的骨侵蚀。压痛关节的研究结果类似。
结论:核磁提示的炎症既可见于临床肿胀的关节,也可见于非肿胀关节,尤其是骨髓水肿可见于查体无炎症证据的关节。亚临床炎症与疾病病程的关系有待未来的研究。

(11)核磁所示手指及腕部腱鞘滑膜炎是早期关节炎的标志 Arthritis Rheumatol2015 ;67(4):869-76(北大人民医院 姚海红)

目的:核磁共振是检测类风湿关节炎(RA)炎症、滑膜炎、骨髓水肿和腱鞘炎的敏感方法。但MRI检测到的腱鞘炎的发生率及在早期关节炎中的诊断价值仍不明确。该研究旨在探讨早期类风湿关节炎掌指关节(MCP)和腕关节MRI滑膜炎的发生率及其与RA以及RA严重程度的关系。
方法:研究纳入178例早期关节炎患者,进行单侧肢体1.5T MRI检查。使用RA磁共振评分系统及Haavardsholm's腱鞘炎评分为掌指关节及腕关节进行评分。将第一年69名符合ACR/EULAR 2010RA分类标准的患者与非RA患者进行比较。并比较第一年ACPA阳性率和放射学进展的关系。
结果:所有患者中65%存在MRI所示腱鞘炎。与非RA患者相比,RA患者腱鞘炎更为常见(75% vs 59%P = 0.023)。RA患者常累及第5掌指关节的屈肌腱和第24掌指关节的伸肌腱及第1组腕伸肌腱(OR值分别为2.8 [95% 可信区间 (95% CI) 1.2-7.0], 9.1 [95% CI 1.9-42.8], 14.2 [95% CI 1.7-115.9]4.0 [95% CI 1.4-11.1])。上述改变独立于局部滑膜炎存在。特异性均≥82%RA患者中,腱鞘炎评分与ACPA阳性与否以及放射学进展无关。
结论:MRI检测到的腱鞘炎常见于早期关节炎。RA常累及第5掌指关节的屈肌腱,第24掌指关节的伸肌腱及第1组腕伸肌腱,且独立于局部滑膜炎而存在。

(12)超声对RA骨侵蚀的探查和半定量评估的准确性高 Ann Rheum Dis 2013;72:530–534浙医二院吴新宇下载

【目的】首先,以多层螺旋CT为参照法,明确用超声(US)检测类风湿关节炎(RA)掌指(MCP)关节不同部位骨侵蚀的准确性。其次,明确US可检测到的骨侵蚀在CT检测中的最小骨量丢失。最后,比较两种半定量的US骨侵蚀积分方法。
【方法】用CTUS检查49RA患者第25 MCP关节,评价每个MCP关节部位的骨侵蚀情况。在CT检测中,骨侵蚀量采用OMERACT-RAMRIS评分(骨量丢失占原骨量的比例每级递增10%)。在超声检测中,分别根据Szkudlarek和超声结构侵蚀积分(ScUSSe)系统积0-3分。
【结果】共有784MCP关节部位接受了检查。CTUS检查分别发现有259142个关节部位发生了骨侵蚀。US检查的总体敏感性/特异性/准确性分别为44%/95%/78%,但US易探查部位(第2 MCP桡侧,第5 MCP尺侧,全部MCP手背侧和手掌侧)的敏感性/特异性/准确性分别为71%/95%/90%US检查可探测出95%骨量丢失>20%的骨侵蚀。在US可探查部位,US可探出63%骨量丢失为1-10%的骨侵蚀和94%骨量丢失>10%的骨侵蚀。两种US评分法对较大的骨侵蚀的评估一致性高,但ScUSSe无法对最小的骨侵蚀(Szkudlarek 1级,其中86%已经CT确认)进行评分。
【结论】在US可探查部位,USRA骨侵蚀的探查和半定量评估的准确性都非常高,甚至那些仅在一个平面可探查到的最小骨侵蚀与CT检查结果基本一致。

(13)检测RA患者的动脉粥样硬化颈动脉超声比CACS更敏感Ann Rheum Dis. 2013 1;72(11):1764-70浙医二院吴新宇下载
【目的】明确冠状动脉硬化评分(CACS)和颈动脉超声检测类风湿关节炎(RA)患者亚临床动脉粥样硬化的能力。
【方法】明确104位无心血管(CV)事件的RA患者的CACS、颈动脉内膜厚度(clMT)和斑块。同时也使用根据EULAR推荐的修正的系统性冠状动脉风险评分(SCORE)(mSCORE)进行了评分。
【结果】研究对象平均病程为10.8年,72.1%RF/或抗CCP阳性,16.4%有关节外表现。9人因患二型糖尿病或慢性肾病被排除。根据下列mSCORE评分对剩余95RA患者的CV风险进行了分类:低风险(n=21)、中等风险(n=60)和高/非常风险(n=14)。大部分低mSCOR16/21; 76.2%)患者CACS正常(0),没有人CACS>100。然而,很多有颈动脉斑块的患者被发现在 CACS 023/40 ; 57.5%)或CACS 1–10029/38;76.3%)组中。若出现mSCOR≥5%mSCORE <5%再加上以下一种情形时,95名患者中的72人(75.8%)会达到CV风险高/非常高:严重的颈动脉超声结果(cIMT>0.9 mm/或斑块形成)或CACS>100CACS>100mSCORE23.6% vs 19.4%)有相似的敏感性。相反,严重的颈动脉超声结果可以确定大部分CV风险高/非常高(70/72; 敏感性97. 2% (95% CI 90.399. 7))的患者。
【结论】颈动脉超声在检测RA亚临床动脉粥样硬化方面比CACS更敏感

(14)晚发病和早发病的RA放射学进展有何不同?Rheumatology 2014;53:671-677(编译:北京大学人民医院 风湿免疫科 姚海红下载

研究目的:根据患者的发病年龄,可将RA患者分为晚起病(大于60-65岁)以及早起病(30-55岁)。由于人群的平均寿命持续延长,晚起病RA在未来可能受到更多重视。尽管如此,晚起病的RA在过去并没有受到太多重视。本研究旨在探讨与早起病的RA相比,晚起病RA在疾病早期的放射学损伤进展。
研究方法:纳入瑞典RA注册系统、瑞典RA临床质量管理系统的新起病的RA患者,由录入数据的医生诊断为RA(病程小于等于1年)或者是未分化关节炎。随访5年,万早起病RA与晚起病RA的年龄分界界定为60岁。主要的研究终点是基于DAS28以及验证的评分系统(Ratingen 评分)所判断的关节侵蚀进展来评估疾病进展及活动性。
研究结果:分析了592名早期RA患者。起病年龄存在Gaussian分布,54岁为高峰;336名患者分类为早起病RA、226名患者分类为晚起病RA。晚起病RA的DAS28评分显著高于早起病RA(4.8 vs. 4.5,P=0.049)。68%晚起病RA使用糖皮质激素作为一线治疗,而早起病RA该比例为25.4%(P < 0.0001)。相反,所有早起病RA患者均使用DMARDs作为一线治疗,而晚起病RA该比例为91.2%。在随访中,早起病RA新加用糖皮质激素、合成DMARDs以及生物DMARADs的比例分别为32.8%, 61.1% 以及 14.1% 。而晚起病RA患者上述比例分别为17.5%, 54.6% 以及 6.6% (&#1113088;卡方值分别为 7.08, 22.53, 54.4; 所有P值 < 0.01).在随访观察期间,所有患者的DAS28分值均下降,治疗6个月以及随后的随访期间,初始疾病活动度的差异不复存在。研究初始晚起病RA的Ratingen评分高于早起病RA(3.3 vs 2.6, P = 0.64).两组在发病时以及随后5年的随访期间Ratingen评分并无显著差异,但比较从20岁到92岁期间每10年的变化发现,评分呈线性变化。
结论:我们的研究发现,晚起病RA与放射学相关的预后与其他RA并非不同。

(15)手和腕关节超声检查有重要意义Arthritis Care Res  2014 ;66(2):236-44北大人民医院姚海红下载

目的:研究手与腕关节超声在RA管理中的应用。
方法:入选51例患者,分别用临床活动度评分、超声的灰阶(GS)及能量多普勒(PD)进行评价,评估超声与临床表现的一致性及超声对医生信心及临床决策的影响。
结果:关节间PD及关节肿胀(JS)的一致性为中等(82%, κ=0.44)PD与关节压痛(TTP)的一致性为一般(75%, κ=0.24)MCP5PD信号与临床一致性最佳(JS/TTP: 96%/88%),而腕关节(JS/TTP: 69%/65%)MCP2(JS/TTP: 75%/72%)MCP3(JS/TTP 82%/72%)PD信号与临床评估的一致性最差。腕关节评估的不一致性主要表现为临床无关节肿胀或压痛、而超声有PD信号,MCP2MCP3恰恰相反,临床评估有肿胀或压痛,而超声未见PD信号。超声所见的滑膜肥厚与临床评价一致性差。超声所示滑膜肥厚或PD总体评分与医生记录的临床结局有关,而与患者的记录无关。超声增加了医生(p<0.0005)88.4%患者在诊疗过程中的信心, 7名应用生物制剂或DMARDs的患者其治疗方案因超声结果而改变,但这组RA患者总体治疗计划(p>0.15)DMARD(p<0.062)及生物制剂(p>1.0)的应用未受到影响。
结论:RA患者的腕关节、MCP23PD检查在临床上可行且对于评价疾病活动度有重要意义。超声检查可增加医生在临床决策过程中的信心,并且有助于DMARD及生物制剂的个体化治疗

(16)评价临床检查及超声所示滑膜炎预测RA结构损伤的进展Ann Rheum Dis 2013;72:665–671北大人民医院姚海红下载

目的:评价临床检查及超声所示滑膜炎预测RA结构损伤的进展。
方法:入选RA患者,随访2年,分别从临床、超声灰阶(GS-US)及能量多普勒(PD-US)评价基线及治疗4个月后32个关节(腕关节210PIP10MCP)的滑膜炎症;评价基线及2年时关节X线。使用广义估计方程分析计算结构损伤及基线滑膜炎、或治疗4个月后持续性滑膜炎的OR值。
结果:入选59名患者、共评价1888个关节,9%的关节出现结构损伤。基线滑膜炎的存在增加结构损伤进展的风险,其中临床评价vs超声灰阶评价(US-GSvs超声能量多普勒评价(US-PD)的相对风险度OR值分别为2.01 (1.36–2.98)p<0.001 vs
1.61 (1.06–2.45) p=0.026以及1.75 (1.18–2.58)p=0.005。基线临床检查或超声正常的关节,之后滑膜炎的出现也增加了结构损伤的风险,不同方式评价的滑膜炎的相对风险度OR值分别如下:USGSOR=2.16 (1.16–4.02)p=0.015US-PD , 3.50 (1.77–6.95) , p<0.001; 临床检查,2.79 (1.35–5.76)p=0.002。治疗4个月后滑膜炎持续存在也是预测后续结构损伤的预测因子。 
结论:此研究证实了无论以何种方式评价滑膜炎,滑膜炎能预测随后结构损伤加重,但也提示了临床及超声检查对于最佳预测结构损伤进展风险有益。

(17)超声评估滑膜炎能改善2010ACR/EULAR分类标准的准确性ARTHRITIS & RHEUMATISM 201365890–898 下载

研究目的:2010ACR/EULARRA分类标准提到可能应用超声来确认临床体征。本研究中我们对2010ACR/EULAR标准超声检测到的滑膜炎定义进行优化并评价其对RA分类准确性的影响。
方法:研究纳入109名有肌肉骨骼症状、病程小于3年的患者,进行基线及风湿科医生盲法对患者进行常规治疗后临床、实验室、放射学及全面的超声评价。
结果:确认患者在1年内因疾病发展需要使用MTX时,使用不同的滑膜炎定义时2010ACR/EULAR分类标准的敏感性及特异性不同,使用临床滑膜炎(肿胀及压痛)定义时,分类标准的敏感性及特异性分别为58.5% 79.4%GS >1 超声滑膜炎(滑膜灰阶评分GS>1)为 78.0%79.4%GS >2/PD>1 超声滑膜炎(滑膜灰阶评分GS>2或能量多普勒评分PD>1)56.1% 93.7%。曲线下面积分析时GS >2/PD >1的曲线下面积最大。 
结论:使用超声评价滑膜炎能改善2010ACR/EULAR分类标准确认患者需要使用MTX治疗的准确性。我们的研究为2010ACR/EULAR分类标准中使用超声确认滑膜炎的存在提供了初步但重要的信息。

(18)系统综述:超声在早期RA诊断以及RA缓解中的作用Arthritis Res Ther 2013;15(1):R4北大人民医院姚海红下载
研究目的:超声可能对早期RA诊断的临床查体以及评价RA的缓解有益。本研究旨在通过系统综述来阐明超声在上述情况中的作用。
研究方法:以RAUSdiagnosisremission为检索词检索文献,评价研究质量,汇总结果时排除研究设计变异因素大的研究。
结果:筛选6篇超声诊断早期RA的文献,在研究中至少扫描了双侧MCP、双腕、双侧MTP,在检测滑膜炎及预测关节炎是否进展到持续性关节炎或RA方面超声较临床检查更胜一筹。筛选到7篇关于超声评价RA缓解的文献,研究至少纳入了腕关节及主要受累手的MCP。无论是否使用缓解标准,超声常常能检测到临床缓解患者的滑膜炎症。能量多普勒提示的滑膜炎能预测临床缓解患者的放射学进展以及未来的复发。
结论:超声RA的诊断及评价缓解时对临床检查有益。诊断RA时至少扫描MCP、腕关节及MTP;评价RA缓解时,至少扫描腕关节及主要受累手部的MCP。基于以上两种目的,应该尽可能首选能量多普勒,因为其检测结果较灰阶超声更准确。

(19)超声骨侵蚀及能量多普勒预测早期关节炎放射学损伤的进展Arthritis Care & Research2013;65:896–902 北大人民医院姚海红下载
研究目的:评价超声预测早期关节炎放射学损伤的能力。
研究方法:ESPOIR是一个多中心早期关节炎的研究队列(患者有超过2个关节肿胀,病程在6周至6个月之间)。根据OMR的定义使用B超、能量多普勒超声(PD)评估滑膜炎并检测MCP2-5以及MTP5骨侵蚀。使用改良Sharp评分评价基线、1年及2年放射学进展,寻找1年时发生快速放射学进展(SHS变化值>5)以及2年时发生侵蚀性关节炎的预测因素。
结果:研究纳入127名患者,平均DAS28评分5.1±1.337.6%ACPA阳性,27.6%RA典型的放射学改变。2年时,42名患者(39.2%)出现典型的RA放射学改变。超声侵蚀能预测发生放射学侵蚀((OR1.44, 95% CI1.04 –1.98))。滑膜炎PD评分能预测1年时发生RRP(OR 1.22, 95% CI 1.04–1.42))。超声骨侵蚀及PD滑膜炎评分与SHS评分变化呈线性相关。本研究共评价了1184个关节,其中105个关节(8.9%)在1年时出现放射学侵蚀。在关节水平,基线超声侵蚀能预测1年时放射学侵蚀的出现(P < 0.001),基线无放射学侵蚀的关节也一样(P =0.052)
结论:超声有利于评估早期关节炎的潜在严重程度;超声侵蚀及PD阳性的滑膜炎能预测未来的放射学损伤。

(20)RA缓解时患者及医生的评价与超声的比较Rheumatology 2013;52(12):2243-50北大人民医院姚海红下载
研究目的:比较临床缓解时由患者、医生及肌骨超声所评价的疾病活动度的差异。
方法:入选69例患者已经达到临床缓解的患者。由患者及医生盲法评价28个关节的肿胀及压痛,盲法使用B超及多普勒评价上述关节的滑膜炎,计算DASSDAI评分。
结果:由患者自行评估的DAS28缓解比例为26.1%,显著少于医生评价的DAS28缓解(52.2%P < 0.0005)。而患者及医生评价的SDAI缓解比例无显著差异(14.5% vs.11.6%P=0.172)。我们发现患者及医生评价的DASSDAI存在中等程度的一致性(同类相关系数分别为0.6200.678.患者及医生在评价压痛关节数方面的一致性(ICC = 0.509)要优于评价肿胀关节(ICC = 0.279)。由B超评价的滑膜炎关节数(4.09±3.25)显著多于患者(2±3.72P < 0.0005)及医生的评价数(1.42±2.03P = 0.033)。我们发现医生评价的肿胀关节数与超声评价的关节滑膜炎存在中等程度的一致性(ICC = 0.528)
结论:患者及医生评价的RA总体活动度的一致性良好,医生评价的肿胀关节数与超声提示滑膜炎亦有良好的一致性

(21)结合临床表现及超声情况评估RA患者疾病活动度Arthritis Care & Research2013;65(6) :879–887浙医二院叶绿下载

目的:评估利用临床表现、灰度值、多普勒超声的复合性疾病活动指数在类风湿关节炎(RA)的计量特性。根据这些指标得出的复合性疾病活动度将患者分类。
方法:这是一项多中心,前瞻性,随机,平行组研究。入组的对象是中度活动的RA患者,随机接受依那西普联合甲氨喋呤治疗或常规治疗(多种DMARDs药物)。在疾病活动指数评估中,进行28个肿胀关节计数时,若超声发现滑膜炎,可补充或替代临床上无肿胀表现的关节。采用DAS28SDAI计算疾病活动度。在基线期/筛选时通过组内相关系数,Pearson相关,标准化均数差分别计算可靠性,外部效度和识别能力。
结果:共分析了62例患者的数据(平均年龄53.8 ±13.2,平均病程8.8 ±7.7,平均疾病活动度4.6 ±0.5DAS28),以及20.9 ±5.9SDAI)),其中32例接受依那西普联合甲氨喋呤治疗,30例接受DMARDs药物治疗。基于灰度值和多普勒超声的疾病活动指数至少不亚于仅根据临床评估的疾病活动。基于灰度值和多普勒超声的疾病活动指数,额外有67.8%DAS28)和32.3%SDAI)的患者可被划分到更高的疾病活动度。
结论:结合超声和临床数据的复合性疾病活动指数与临床评估的疾病活动度有相似的计量特性。采用复合性疾病活动指数时,更多患者可被划分到更高的疾病活动度

(22)超声检测RA骨侵蚀的特异性Ann Rheum Dis 2015;74:897-903北大人民医院姚海红下载
背景:骨侵蚀是RA的标志,但也见于其他风湿病,本研究旨在探讨超声检测骨侵蚀的特异性。
方法:研究纳入符合RA分类标准的RAPsAOA以及痛风患者与健康志愿者。使用超声探查以下部位包括桡骨及尺骨远端、MCP235PIP235MTP14。所有关节均进行横向及纵向扫描,并进行半定量评分(0-3)以及定量评评分(侵蚀直径)。
结果:研究纳入310例患者。超声检测到的骨侵蚀常见但在RA中并不特异(特异性32.9%,敏感性为91.4%)。在MCP25MTP5以及尺骨远端存在骨侵蚀半定量大于等于2对于RA高度特异(特异性97.9%,敏感性为41.4%)。侵蚀的大小与RA有关。MTP5任何大小的骨侵蚀对于RA存在特异性及敏感性(特异性85.4%,敏感性为68.6%)。
结论:超声检测到的骨侵蚀对于RA并不特异,然而,在某些关节尤其是MCP25MTP5以及尺骨远端的大的骨侵蚀对于RA存在高度特异性以及预测价值

(23)早期类风湿关节炎的靶向超声缓解:来自随机临床试验 TaSER的研究结果Ann Rheum Dis 2016;75:1043–1050安徽一附院帅宗文下载
目的:探讨通过肌肉骨骼系统超声(MSUS)对疾病活动性的评估,能否改善早期类风湿关节炎(RA)的强化达标治疗(T2T)。
方法:111名新诊断的类风湿性关节炎或未分化性关节炎患者(症状持续时间<1年)随机分配到不同的治疗目标组:DAS28血沉(ESR)<3.2(对照组)或DAS28-血沉(ESR/MSUS联合评估时全能多普勒超声关节计数≤1(干预组)。MSUS检查是指征为:DAS28-ESR3.2DAS28-ESR≥3.2且伴有两个肿胀关节。采用标准化的DMARD升级治疗方案:甲氨蝶呤单药治疗、三联疗法和依那西普/三联治疗。对分组单盲的评估专家每3个月评估患者的美国风湿病学院(ACR)核心变量。对治疗开始和18个治疗时的主要手及手腕的核磁共振成像、手和脚的X线平片,由两名读片者分别用风湿病结果测量(OAMRISRA MRI评分系统(OMERACT)和van der Heijde/Sharp 评分法进行分级。主要结果是基于DAS44RAMRIS浸蚀分值基线水平变化的均值。 
结果:两组患者基线的临床、人口学和影像学特征相匹配。干预组接受更强的DMARD治疗。两组均显示DAS44的显著提高(均值变化:对照组和干预组跟别为−2.58−2.69;组间95%CI的差别 −0.70 0.48P = 0.72)。美国风湿病学会(ACR)核心变量两组间无明显差异,除18个月的DAS44缓解组间存在显著差异(对照组和干预组分别为43%66%P = 0.03)外,两组间ACR的核心变量差异并无显著性。MRI和放射线检查显示的侵蚀进展轻微,影像学结果或严重不良事件发生率未见差异。
结论:就早期类风湿性关节炎而言,MSUS驱使的T2T策略引导更强化的治疗,但与 DAS28驱使的治疗策略相比较,并没有更好的临床或影像结果。

(24)灰阶超声以及多普勒超声评估健康人手足小关节炎性病变以及侵蚀的发生情况Ann Rheum Dis 2015;0:1–5北大人民医院贾园下载

目的:通过灰阶超声以及多普勒超声评估健康人手足小关节炎性病变以及侵蚀的发生情况。
方法:研究纳入207名无关节症状的健康对照,进行32个关节检查(10个掌指关节,10个跖趾关节,10个近端指间关节以及双腕关节)。使用半定量评分系统(0-3)进行滑膜积液(SE )、滑膜增生(SH)以及能量多普勒(PD)评估,对侵蚀进行二分变量评估。
结果:182名健康人中至少存在一项超声检查异常,52%单独存在SE13%单独存在SH(其中5%可检测到PD信号,而8%PD信号)。35%存在SH以及SE。共计检测的关节中有9%存在超声异常,以足关节最为明显,尤其是第1跖趾关节(33%存在超声所检测到的异常)。最常见的异常是SE(共计68%关节存在骨侵蚀),其次是SH31%)。超声所发现的异常无论SHSE或者PD,程度均很轻(平均分级为1级)。
结论:本研究首次通过对大样本健康人群进行检测,描述了手足小关节炎症以及结构损伤的发生率以及部位。超声所检测到的异常十分常见,且大多数在足关节。需要进一步研究寻找超声特点用以鉴别在这些常出现炎性关节病变部位的异常为病理性抑或生理性改变。

(25)类风湿关节炎关节疼痛和能量多普勒超声的表现相关吗?Clin Rheumatol 201534:1975–1979湘雅二院赵洪军下载

目的:此研究旨在发现类风湿关节炎患者关节疼痛症状与关节内能量多普勒超声表现有无相关性。
方法:采用横断面研究方法,共纳入72名患者确诊RA并伴有掌指关节慢性肿胀,根据有无关节疼痛分为2组(关节疼痛组,无关节疼痛组)。关节疼痛组纳入标准依据疼痛视觉模拟评分法,通过10cm标尺评估疼痛程度,≥4cm纳入关节疼痛组,0纳入无关节疼痛组。双手第二到五指掌指关节均通过超声评估关节内能量多普勒的表现。检验水准为P小于0.05
结果:与无关节疼痛组相比,关节疼痛组患者晨僵时间更长,DAS28评分及健康评估问卷指数更高。但关节疼痛与滑膜炎的超声图像灰度无相关性,比值比(OR=0.90.6-1.2),p=0.485; 疼痛与关节内能量多普勒,OR=0.8 (0.6–1.2), p=0.244.
结论:本研究发现RA患者关节疼痛症状与关节能量多普勒超声表现无明显相关性。

(26)1影像学进展可作为早期关节炎影像学进展的预测因素Arthritis Care & Research 2013651907-1915 (北京大学人民医院 徐传辉)下载
目标:关节炎治疗的主要目标是防止关节破坏。第1年影像学进展预测进一步影像学进展尚未与其他传统预测因素作评估比较。
方法:法国ESPOIR前瞻性研究队列纳入了病程小于6个月的关节炎患者。阅片者单盲根据修改的Sharp评分评估第1年、第2年和第3年的影像学进展。影像学快速进展定义为总Sharp评分每年增加大于5分。
结果:本研究共纳入500名有3年完全数据的患者。总Sharp评分显示影像学快速进展比例在第1年为123名患者(25%,2/3年为92名患者(18%)。Logistic回归分析结果显示与第2/3年影像学快速进展的独立相关的因素包括第1年影像学快速进展,总Sharp评分,基线侵蚀性Sharp评分,血清学ACR/EULAR标准,以及IL-6水平。当这些因素综合一起考虑时,第1年影像学快速进展是预测第2/3年影像学快速进展最重要的因素。
结论:第1年影像学快速进展是预测早期关节炎影像学进一步快速进展最好的独立预测因素。

(27)RA疾病活动度与放射学进展的相关性Rheumatology 2015;54:994-1007北大人民医院姚海红下载
目的:研究RA患者不同疾病活动及相关因素与放射学进展的关系。
方法:两名文献检索员分别检索Medline以及Embase数据库中截止至20137月的文献。本研究纳入疾病活动度与放射学进展关系的纵向研究。根据评价的方式(基线与时间整合)进行分组及单因素及多因素分析。
结果:检索的1232篇文献共纳入57个研究。所有已发表用于评价包括关节计数在内的任意时间整合的疾病活动度均与放射学进展的研究均发现二者相关,且存在统计学意义。单因素分析仅发现肿胀关节计数及血沉与放射学进展有关,而与压痛关节数无关。CRP与放射学建站的研究结论不一。关于患者的总体健康状况、疼痛评价及医生的总体评价数据有限,未发现上述因素与关节损伤的进展相关。
结论:已经发表的数据提示所有疾病活动性指标包括肿胀关节与放射学进展有关,然而,单个指标中只有肿胀关节数及急性期反应物与放射学进展有关。因此,疾病活动综合指标是监测RA疾病活动度的最佳工具。

(28)早期RA患者MRI骨髓水肿对于发生快速影像学进展具有预测价值J Rheumatol 2016;43;1278-1284上海仁济医院陈盛)下载

研究目的:明确早期类风湿关节炎(RA)患者的核磁共振(MRI)骨髓水肿是否具有预测快速影像学进展(RRP)的价值。
研究方法:纳入长崎大学早期关节炎队列中的76例早期RA患者,分别行双腕和双手指关节1.5-T MRI。采用类风湿关节炎MRI评分(RAMRIS)评估滑膜炎、骨髓水肿和骨侵蚀。将第1年影像学X线中Genant改良Sharp评分增加>3分定义为RRP。采用单、多元回归分析检测RRP预测因子。
研究结果:研究对象病程中位值为3个月。76例患者中有12例在第1年时出现RRP。单变量回归分析显示,基质金属蛋白酶-3RAMRIS骨髓水肿评分、RAMRIS骨侵蚀评分显著相关于RRP。多元logistic回归分析显示基线RAMRIS骨髓水肿评分为RRP唯一的独立预测因子(增量为5, OR 2.18, 95% CI 1.32–3.59, p = 0.002)ROC曲线分析显示RAMRIS骨髓水肿评分预测临界值为5分。RAMRIS骨髓水肿评分<5分的患者极少出现RRP2/50)。
结论:研究结果显示,RAMRIS骨髓水肿评分与早期RA患者出现RRP显著相关。临床医师应及早采取措施改善早期RA患者的骨髓水肿,降低患者发生RRP的风险。

(29)40RA患者影像学变化Rheumatology 2016;55:1053-1065北大人民医院姚海红下载

目的:首先评价目前所有已经发表的关于基线以及每年放射学损伤进展情况的纵向观察队列,然后寻找长期关节放射学损伤与标准的临床及实验室指标的关系。
方法:系统检索PubmedSCOPUs以及Cochrane数据库中从1975年至2014年期间发表的文献,确定了28个研究长期放射学进展的研究以及41个研究长期放射学进展预测因素的研究。本研究与20142月提交并获得PROSPERO许可 (注册号: CRD42014007589)
结果:荟萃分析提示总体基线最大损伤率为2.02%, 每年增加的最大损伤为1.08%。分层分析提示1990年前与1990年后研究队列所纳入的患者在基线放射学评分方面并无差异(2.01% vs 2.03%; P > 0.01)。然而,在1990年以后的队列, 放射学损伤年进展程度显著下降(0.68% vs 1.50%; P < 0.05)。急性期标记物升高、基线存在放射学损伤、抗CCP抗体及类风湿因子阳性是长期放射学损伤的持续预测因素。
结论:过去30年治疗上的巨大变化可能解释关节结构损伤长期进展变缓。急性期标记物以及类风湿因子及抗CCP抗体与放射学进展强相关。